神經退行性疾病，如帕金森病或阿爾茨海默病，通常與腦部蛋白聚集的沉積有關。這些聚集物在細胞廢物清除系統存在缺陷或超負荷時積累。最近，由博魯姆大學領導的研究小組揭示了免疫系統中主要與信號傳導過程相關的蛋白NEMO如何防止帕金森病中發(fā)生的蛋白聚集。

該研究結果發(fā)表在《自然通訊》上，題為“NEMO通過與p62的共沉淀重塑α-突觸核蛋白聚集界面并充當自噬適配器”。

研究人員寫道：“NEMO是一種泛素結合蛋白，它通過調節(jié)天然免疫信號中的經典NF-κB通路激活，參與細胞死亡調控和宿主-病原體相互作用?！彼麄冊谖恼轮羞M一步指出：“在這里，我們發(fā)現NEMO在通過促進蛋白聚集的自噬體清除中，發(fā)揮了NF-κB獨立的功能。NEMO缺陷的細胞在蛋白毒性壓力下積累了錯誤折疊的蛋白質，并對蛋白質穩(wěn)態(tài)的挑戰(zhàn)產生了脆弱性。”

與跨學科團隊合作，博魯姆大學的研究小組更深入地了解了α-突觸核蛋白降解的機制：注定要降解的細胞蛋白被標記，以便細胞廢物處理系統可以識別這些蛋白質。這個標記由一串泛素分子鏈組成。博魯姆大學的Konstanze Winklhofer教授表示：“根據這些泛素分子鏈的連接方式以及泛素鏈的長度和結構，細胞廢物處理系統可以識別標記的蛋白質通過哪個途徑降解?！?/p>

在先前的研究中，該研究小組已經表明，在神經細胞中，一種特定形式的泛素鏈，即所謂的線性泛素鏈，在蛋白聚集物上積累，并減少蛋白質聚集物的毒性。研究人員現在終于揭示了這種保護效應的機制。他們發(fā)現蛋白質NEMO與蛋白質聚集物上的線性泛素鏈結合，促進α-突觸核蛋白的降解。

Winklhofer解釋說：“有趣的是，通過抑制自噬，可以阻止NEMO的保護作用?！毖芯啃〗M發(fā)現NEMO與自噬機制中的一種蛋白質相互作用。通過在α-突觸核蛋白聚集物上形成一個由線性泛素鏈、NEMO和被稱為p62的蛋白質組成的復合物，p62可以以凝聚物的形式排列，這對于自噬機制有效地招募到蛋白質聚集物至關重要。

Winklhofer教授說：“在研究過程中的一個里程碑是與舊金山大學的神經學家進行的一次對話，他們聯系我關于一個有趣的病例?！彼拿绹姓谥委熞晃辉?0多歲時患上進行性帕金森病的患者。因此，他們進行了基因測試，發(fā)現該患者在NEMO基因中有一種罕見的突變。Winklhofer教授說：“我們對NEMO變體的生化和細胞生物學特性的研究表明，它無法與線性泛素鏈結合，因此無法結合到蛋白質聚集物上?！?NEMO功能的喪失影響了p62在α-突觸核蛋白聚集物上的凝聚物形成，并破壞了它們的降解。

該研究小組正在進行后續(xù)研究，探索NEMO和線性泛素鏈在新的治療策略中的潛力。

參考文獻：“NEMO reshapes the α-Synuclein aggregate interface and acts as an autophagy adapter by co-condensation with p62.”

編輯：王洪

排版：李麗