從2歲開(kāi)始，林娜（化名）就需要定期輸血。

林娜是一名β-地中海貧血癥患者。如今，她成為了全世界第一個(gè)通過(guò)堿基編輯臨床治療痊愈的患者。1月8日，醫(yī)藥科技企業(yè)正序生物（上海）宣布，該企業(yè)與廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院合作開(kāi)展的針對(duì)重型β-地中海貧血癥的堿基編輯藥物CS-101，其研究者發(fā)起的臨床試驗(yàn)（IIT）研究成功治愈了首位患者，并達(dá)到持續(xù)擺脫輸血依賴超過(guò)兩個(gè)月。

血紅蛋白病是全世界最普遍的單基因遺傳病，常見(jiàn)的主要有β-地中海貧血癥和鐮刀型貧血癥。全世界約有7%的人口攜帶異常血紅蛋白基因，每年大約有40萬(wàn)名嬰兒出生時(shí)患有血紅蛋白病。中國(guó)地中海貧血癥基因突變攜帶者約有3000萬(wàn)人，其中，重型和中間型地貧患者約為30萬(wàn)人，多分布在南方區(qū)域。

β-地中海貧血癥是由于β-珠蛋白基因缺陷，導(dǎo)致β-珠蛋白肽鏈合成障礙所致的遺傳性溶血性疾病?；蚓庉嫰煼棣?地中海貧血癥的徹底治愈帶來(lái)希望。CS-101通過(guò)采集患者自體造血干細(xì)胞，利用上?？萍即髮W(xué)自主研發(fā)的高精準(zhǔn)變形式堿基編輯器tBE（transformer Base Editor）（Wang?et al.,?Nat Cell Biol, 2021），對(duì)患者自體造血干細(xì)胞中的HBG1/2啟動(dòng)子區(qū)域進(jìn)行精準(zhǔn)堿基編輯，模擬健康人群中天然存在的有益堿基突變，重新激活γ-珠蛋白的表達(dá)，重建血紅蛋白的攜氧功能，再將編輯后的造血干細(xì)胞回輸至患者體內(nèi)，使得患者自身血紅蛋白濃度達(dá)到健康人水平，從而徹底擺脫輸血依賴。

已有研究證明，在健康人和重型地貧患者來(lái)源的造血干細(xì)胞中，相比較其它基因編輯方法，tBE靶向編輯位于HBG1/2啟動(dòng)子區(qū)域的BCL11A結(jié)合基序所激活的γ-珠蛋白水平，顯著高于Cas9核酸酶靶向BCL11A紅系增強(qiáng)子策略（Han?et al.,?Cell Stem Cell, 2023）。該產(chǎn)品高安全性和高療效并存的顯著優(yōu)勢(shì)已經(jīng)在細(xì)胞層面、器官層面、動(dòng)物體內(nèi)和臨床試驗(yàn)中得到全面驗(yàn)證。

在正序生物CS-101的IIT研究中，接受首次堿基編輯治療的患者為重型β-地貧患者（β0/β+型），自兩歲起開(kāi)始定期輸血，在接受CS-101治療前輸血頻率達(dá)到每2周4單位紅細(xì)胞。2023年10月，患者在接受tBE編輯自體干細(xì)胞移植治療后，已經(jīng)成功實(shí)現(xiàn)造血重建?；颊叩闹行粤＜?xì)胞植入的時(shí)間為16天，最后一次輸血時(shí)間為治療后14天。治療后4周患者胎兒血紅蛋白濃度為～16 g/L，比例為～21%，F(xiàn)細(xì)胞比例為～23%；治療后8周患者胎兒血紅蛋白濃度為～95 g/L，比例為～81%，F(xiàn)細(xì)胞比例為～80%。截至報(bào)道日期，該患者總血紅蛋白濃度已升高并且保持在130 g/L以上，且未發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品相關(guān)的不良事件。

正序生物CS-101有望成為β-血紅蛋白病全球首創(chuàng)（First-in-Class）的堿基編輯治療藥物和同類(lèi)最好（Best-in-Class）的基因編輯治療藥物，為患者帶來(lái)療效更好、費(fèi)用更優(yōu)的選擇。

值得關(guān)注的是，除了首例青少年患者已被治愈，另一位成人患者在接受CS-101治療后也已經(jīng)擺脫輸血依賴超過(guò)1個(gè)月。目前，CS-101已遞交IND申請(qǐng)，即將進(jìn)入IND臨床階段。

來(lái)源：澎湃新聞