有許多重要的生物學過程會涉及到細胞群體的生長，比如腫瘤增殖，微生物群落生長，傷口組織愈合等。對于生長的細胞群體，局域的細胞生長會擠壓周圍的細胞，從而導致局域壓強的升高。另一方面，細胞間的擠壓會反過來減緩細胞的生長和細胞周期的進程¹，從而對細胞群體的生長產(chǎn)生負反饋調(diào)節(jié)。與此同時，細胞群體在快速生長過程中常常會出現(xiàn)界面失穩(wěn)（Fingering instability）的現(xiàn)象，這一現(xiàn)象十分常見，比如發(fā)生在上皮組織的鋪展²和生物膜的斑圖³形成中。

為了探究界面失穩(wěn)現(xiàn)象對存在壓強-生長反饋調(diào)節(jié)的細胞群體生長的影響，北京大學前沿交叉學科研究院定量生物學中心/北大-清華生命科學聯(lián)合中心的林杰課題組，建立了連續(xù)場力學模型，綜合理論分析與數(shù)值模擬，揭示了細胞群體生長過程中界面失穩(wěn)的力學機制，并進一步發(fā)現(xiàn)這種失穩(wěn)現(xiàn)象能緩解細胞間的相互擠壓，從而促進細胞群體的生長。該工作已發(fā)表于Physical Review Letters上，題目為“Fingering Instability Accelerates Population Growth of a Proliferating Cell Collective”，并被選為編輯推薦（Editors’Suggestion）。

模型中（圖1），作者將主動生長的細胞群體和外界基質(zhì)粗理化為兩相流體，將細胞間的相互粘連處理為表面張力，并引入細胞群體和外界基質(zhì)與基底間的摩擦。同時，作者還在模型中引入了局域壓強對生長速率的調(diào)控。數(shù)值上采用等高線法來模擬復雜的界面形態(tài)變化。

圖1：連續(xù)場力學模型示意圖

作者通過線性穩(wěn)定性分析，理論預言了界面失穩(wěn)的條件。作者發(fā)現(xiàn)在這一體系中，除了已知的通過粘性差異誘導的界面失穩(wěn)機制外（Saffman-Taylor不穩(wěn)定性⁴），活性生長本身所帶來的界面兩側(cè)速度梯度跳變也會引起界面失穩(wěn)。作者在相圖（圖2）中展示了這一額外的失穩(wěn)機制對失穩(wěn)條件的影響，并通過數(shù)值模擬確認了這一失穩(wěn)條件。

圖2：細胞群體的界面失穩(wěn)條件

為了進一步探究界面穩(wěn)定性對細胞群體生長速率的影響，作者對滿足失穩(wěn)條件的細胞群體加上初始界面噪聲，比較其與平整界面生長情形下的區(qū)別（圖3）。作者發(fā)現(xiàn)由界面失穩(wěn)所導致的fingers不僅僅作為活性生長本身的結(jié)果，它還進一步緩解了細胞間的相互擠壓，降低了細胞群體的內(nèi)部壓強，并促進了finger內(nèi)細胞的局部生長，這些效應(yīng)最終加速了細胞群體的整體生長。

圖3：失穩(wěn)界面加速細胞群體的生長

這項工作不僅從力學角度解釋了細胞群體生長過程中的界面失穩(wěn)機制，還從進化角度暗示了界面失穩(wěn)現(xiàn)象為何普遍存在：由于失穩(wěn)可以緩解細胞間的相互擠壓從而加速生長，選擇壓力會使得細胞改變自身的力學性質(zhì)從而獲得進化優(yōu)勢。本工作中，北京大學定量生物學中心博士生葉毅揚為第一作者、林杰為通訊作者。該工作獲得了科技部國家重點研發(fā)計劃項目和北大-清華生命科學聯(lián)合中心的支持。

參考文獻

1. Alric, B., Formosa-Dague, C., Dague, E., Holt, L. J. & Delarue, M. Macromolecular crowding limits growth under pressure.?Nat. Phys.18, 411–416 (2022).

2. Alert, R., Blanch-Mercader, C. & Casademunt, J. Active Fingering Instability in Tissue Spreading.?Phys. Rev. Lett.122, 088104 (2019).

3. van Ditmarsch, D. et al. Convergent Evolution of Hyperswarming Leads to Impaired Biofilm Formation in Pathogenic Bacteria.?Cell Reports4, 697–708 (2013).

4. The penetration of a fluid into a porous medium or Hele-Shaw cell containing a more viscous liquid.?Proc. R. Soc. Lond.?A245, 312–329 (1958).

來源： 北京大學