小細(xì)胞肺癌約占肺癌總數(shù)的15%，惡性程度高，難以通過(guò)基因突變信息獲得有效靶點(diǎn)和分子分型，導(dǎo)致其治療手段單一，患者總生存率一直止步不前。1月5日記者獲悉，我國(guó)科研人員首次在國(guó)際上大規(guī)模表征小細(xì)胞肺癌的蛋白組學(xué)圖譜，為小細(xì)胞肺癌個(gè)性化治療帶來(lái)福音。

該研究由同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院/附屬上海市肺科醫(yī)院張鵬教授團(tuán)隊(duì)，中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所周虎研究員團(tuán)隊(duì)，中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心季紅斌研究員團(tuán)隊(duì)、高大明研究員團(tuán)隊(duì)合作完成。相關(guān)論文在線發(fā)表于國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》，是我國(guó)學(xué)者2024年在《細(xì)胞》上的開(kāi)篇之作。

肺癌是全球癌癥致死的首位原因，小細(xì)胞肺癌是所有肺癌亞型中惡性程度最高、預(yù)后最差的亞型，5年生存率僅為5%。分子表征與組學(xué)研究的不足極大地限制了小細(xì)胞肺癌的基礎(chǔ)和臨床進(jìn)展，迄今為止，僅有少量針對(duì)小細(xì)胞肺癌臨床樣本的基因組研究被報(bào)道。蛋白質(zhì)是生命功能的執(zhí)行者，是95%以上藥物的作用靶點(diǎn)，目前尚缺乏從蛋白質(zhì)組層面對(duì)小細(xì)胞肺癌的系統(tǒng)研究。“全面系統(tǒng)地表征小細(xì)胞肺癌的蛋白質(zhì)組學(xué)圖譜，將有利于深入理解小細(xì)胞肺癌的病理機(jī)制，對(duì)于實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)的小細(xì)胞肺癌分子分型和個(gè)性化治療具有重要意義?！睆堸i說(shuō)。

該研究對(duì)112例小細(xì)胞肺癌患者的腫瘤組織和配對(duì)癌旁組織樣本進(jìn)行了蛋白基因組學(xué)分析，通過(guò)整合基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組、磷酸化蛋白質(zhì)組等多維組學(xué)數(shù)據(jù)，系統(tǒng)揭示了小細(xì)胞肺癌的分子特征，為小細(xì)胞肺癌的發(fā)生發(fā)展機(jī)制、預(yù)后監(jiān)測(cè)、分子分型和個(gè)性化治療策略提供了新思路。

研究人員通過(guò)對(duì)蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行監(jiān)督分析篩選預(yù)后相關(guān)生物標(biāo)志物，發(fā)現(xiàn)HMGB3的高表達(dá)與患者不良預(yù)后密切相關(guān)，并通過(guò)免疫組化實(shí)驗(yàn)在獨(dú)立隊(duì)列臨床樣本中得到驗(yàn)證。機(jī)制研究表明，HMGB3可通過(guò)轉(zhuǎn)錄調(diào)控cell-junction相關(guān)基因表達(dá)促進(jìn)小細(xì)胞肺癌的細(xì)胞遷移。

通過(guò)系統(tǒng)分析小細(xì)胞肺癌的免疫微環(huán)境特征，研究人員發(fā)現(xiàn)ZFHX3突變與免疫細(xì)胞浸潤(rùn)水平升高密切相關(guān)。更重要的是，在接受PD-1或PD-L1抑制劑聯(lián)合化療的小細(xì)胞肺癌臨床試驗(yàn)患者腫瘤樣本中，證實(shí)了ZFHX3突變患者具有更好的治療響應(yīng)，提示ZFHX3突變或可作為小細(xì)胞肺癌免疫治療受益的生物標(biāo)志物。

研究人員利用多組學(xué)數(shù)據(jù)將小細(xì)胞肺癌分為四個(gè)亞型，系統(tǒng)表征了各亞型獨(dú)特的分子特征并提出了潛在治療策略。這些分子分型指導(dǎo)的特異性治療策略通過(guò)患者樣本來(lái)源腫瘤的小鼠移植瘤模型和人小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系來(lái)源的小鼠移植瘤模型得以驗(yàn)證。

研究成果圖。受訪對(duì)象供圖

該研究是國(guó)際上首次大規(guī)模對(duì)小細(xì)胞肺癌臨床隊(duì)列開(kāi)展蛋白質(zhì)組和磷酸化蛋白質(zhì)組表征，這些研究成果為小細(xì)胞肺癌的病理機(jī)制解析、預(yù)后檢測(cè)、分子分型及個(gè)性化治療提供了理論依據(jù)，同時(shí)產(chǎn)生的高質(zhì)量大數(shù)據(jù)將為廣大小細(xì)胞肺癌基礎(chǔ)與臨床研究者提供支持，推動(dòng)小細(xì)胞肺癌研究領(lǐng)域的發(fā)展。

來(lái)源：科技日?qǐng)?bào)