惡性腫瘤是當(dāng)今威脅人類健康的“頭號殺手”，發(fā)病率和死亡率居高不下且呈逐年遞增趨勢。化療等傳統(tǒng)的癌癥治療手段，是通過無差別殺死所有細(xì)胞來進(jìn)行治療的。這種“殺敵一千，自損八百”的方式導(dǎo)致癌癥患者在接受治療后，其體內(nèi)的正常細(xì)胞和組織遭到破壞，患者因此而承受了很多治療痛苦。

隨著生命科學(xué)的發(fā)展，癌癥的治療手段變得越來越精準(zhǔn)，大量進(jìn)入臨床的新療法，使能夠?qū)崿F(xiàn)精準(zhǔn)化治療，甚至個(gè)體化治療的惡性腫瘤范圍越來越大。這些新療法中有一位佼佼者，它堪稱是可以救人一命的神奇“分子導(dǎo)彈”，那就是抗體藥物偶聯(lián)物（Antibody-drug Conjugates，簡稱ADC）。

“超級特攻隊(duì)”精準(zhǔn)打擊腫瘤

ADC藥物并不是特指某個(gè)具體藥物，而是一類藥物的統(tǒng)稱。這類藥物一般由抗體、毒素和連接子組成“超級特攻隊(duì)”，能夠?qū)Π┘?xì)胞實(shí)施精準(zhǔn)打擊。與化療這種對細(xì)胞無差別攻擊的“普通士兵”相比，ADC藥物就好像腫瘤治療領(lǐng)域的“超級英雄”。

ADC藥物設(shè)計(jì)思路就是精確打擊癌細(xì)胞，同時(shí)盡可能不損傷正常細(xì)胞。為此，它完全仿照導(dǎo)彈的結(jié)構(gòu)，構(gòu)成一種“分子導(dǎo)彈”——其戰(zhàn)斗部由細(xì)胞毒藥物構(gòu)成、特異性抗體構(gòu)成制導(dǎo)系統(tǒng)，再通過連接子形成連接推進(jìn)機(jī)構(gòu)。

作為ADC藥物的“制導(dǎo)系統(tǒng)”，特異性抗體的職責(zé)就是精準(zhǔn)定位癌細(xì)胞。特異性抗體是一種能夠識別并結(jié)合特定分子的蛋白質(zhì)，像魚雷一樣通過識別癌細(xì)胞表面的特異性標(biāo)志物錨定攻擊目標(biāo)，將藥物分子引導(dǎo)到癌細(xì)胞內(nèi)，從而實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)殺傷。

細(xì)胞毒藥物是一類能夠殺死細(xì)胞的化合物，好比炸藥，能夠?qū)Π┘?xì)胞發(fā)起致命攻擊。當(dāng)這種“炸藥”有了特異性抗體的“導(dǎo)航”，就能在到達(dá)癌細(xì)胞內(nèi)部后再行釋放，從而提高攻擊癌細(xì)胞的精準(zhǔn)度，降低對正常細(xì)胞的損傷。

至于何時(shí)釋放藥物，由連接子負(fù)責(zé)控制。它是一種化學(xué)鍵，可將抗體和細(xì)胞毒藥物牢固地連接在一起，同時(shí)又能在特定條件下斷裂。這樣就能保證用來攻擊癌細(xì)胞的“炸藥”在血液循環(huán)中不會脫落，避免藥物還沒到達(dá)預(yù)定攻擊部位就被釋放出來。當(dāng)一枚“分子導(dǎo)彈”到達(dá)癌細(xì)胞內(nèi)后，連接子就會被有效切斷或者水解，使“炸藥”及時(shí)釋放，對癌細(xì)胞發(fā)起致命一擊。

簡單來講，ADC藥物一旦識別到表達(dá)特定標(biāo)志抗原的癌細(xì)胞位置，便會鎖定目標(biāo)進(jìn)入其內(nèi)，通過切斷連接子釋放細(xì)胞毒藥物，直接命中癌細(xì)胞，而體內(nèi)正常細(xì)胞則可安然無恙。

此外，有些ADC藥物還具有“旁觀者效應(yīng)”，它們可以識別出特征不那么明顯的癌細(xì)胞，將這些隱藏在正常細(xì)胞中的“壞人”一舉滅殺。

腫瘤“東風(fēng)快遞”技術(shù)不斷精進(jìn)

性能如此卓越的腫瘤“精準(zhǔn)制導(dǎo)武器”，研發(fā)之路并不平坦。

早在上世紀(jì)初，1908年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主、德國科學(xué)家保羅·埃爾利希就提出了ADC的概念。但受限于當(dāng)時(shí)的技術(shù)水平，ADC藥物的研究直到上世紀(jì)50年代才初有起色。本世紀(jì)初，第一款被批準(zhǔn)用于治療急性髓性白血病的ADC藥物誕生，卻因其致死性肝毒性于2010年退市。

得益于單克隆抗體技術(shù)、連接子等技術(shù)的發(fā)展，ADC藥物曾經(jīng)面臨的技術(shù)困境獲得突破?？茖W(xué)家不斷研制出各種特異性抗體，為ADC藥物提供“精確制導(dǎo)”。它們可以精準(zhǔn)識別各種類型的癌細(xì)胞，并在抵達(dá)目標(biāo)后釋放毒素，讓癌細(xì)胞瞬間斃命。例如，CD33靶向ADC藥物、CD30靶向ADC藥物、HER2靶向ADC藥物，分別可用于治療復(fù)發(fā)和難治性急性骨髓性白血病、霍奇金淋巴瘤和間變性大細(xì)胞淋巴瘤、轉(zhuǎn)移性乳腺癌等。

在乳腺癌治療領(lǐng)域，ADC藥物可謂是使命必達(dá)的“東風(fēng)快遞”。能夠精準(zhǔn)鎖定散落在正常組織間的乳腺癌細(xì)胞，在不傷及正常乳腺組織的同時(shí)將癌細(xì)胞挨個(gè)“炸”得粉碎。

作為乳腺癌領(lǐng)域首個(gè)取得陽性結(jié)果的ADC藥物，T-DM1為HER2陽性晚期乳腺癌患者的治療帶來了新希望。在十多年的應(yīng)用歷史中，它不僅表現(xiàn)出了良好的安全性，還降低了早期乳腺癌患者50%的復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)。晚期乳腺癌患者使用該藥，也可降低35%的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)。

如今，HER2靶向的第三代ADC藥物DS-8201（德曲妥珠單抗）已在非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、胃癌、結(jié)直腸癌等多種常見實(shí)體腫瘤中取得了卓越“戰(zhàn)績”。全球首個(gè)且唯一獲批的靶向Trop-2（人滋養(yǎng)細(xì)胞表面糖蛋白抗原2）的ADC藥物“戈沙妥珠單抗”的問世，不僅成功解決了晚期三陰性乳腺癌用藥難的治療困境，還正在更多乳腺癌亞型甚至其他實(shí)體腫瘤的治療中取得優(yōu)異療效。

多達(dá)近300個(gè)ADC藥物帶來生命希望

目前，全球處于不同開發(fā)階段的ADC藥物多達(dá)近300個(gè)。未來，ADC藥物有望成為癌癥治療領(lǐng)域的“救世之藥”。

與傳統(tǒng)的化療藥物相比，ADC藥物只針對癌細(xì)胞，幾乎不影響正常細(xì)胞，副作用和毒性大大減小，而且一個(gè)ADC“超級特攻隊(duì)”可攜帶多個(gè)毒素分子，對癌細(xì)胞的殺傷力不斷提高。值得一提的是，釋放后的毒素分子可擴(kuò)散到癌細(xì)胞周圍的組織中，對周圍癌細(xì)胞也能產(chǎn)生高效殺傷力。根據(jù)不同類型的癌癥和標(biāo)志物，ADC藥物可以設(shè)計(jì)不同的抗體、連接子和毒素組合，實(shí)現(xiàn)個(gè)性化治療。

雖然這種精準(zhǔn)打擊癌細(xì)胞的新方法為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域注入了新的活力和希望，但其本身還有一些問題需要克服。例如，“分子導(dǎo)彈”的效果一定程度取決于炸藥威力與載彈量（DAR）。DAR低，則意味著彈藥量少，殺傷力??；但如果攜帶的彈藥過多，則容易被人體的免疫系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)，“導(dǎo)彈”還未抵達(dá)戰(zhàn)場，就被人體免疫系統(tǒng)攔截了。因此，如何在提高DAR數(shù)值的同時(shí)，做到載藥穩(wěn)定不易脫落，讓藥物更有殺傷力，是科學(xué)家不斷努力的方向。

不過，可以預(yù)見的是，在科學(xué)家和臨床醫(yī)生的共同努力下，會有越來越多強(qiáng)力、有效、精準(zhǔn)、低毒的“分子導(dǎo)彈”問世，將腫瘤細(xì)胞一個(gè)個(gè)精準(zhǔn)擊破，給癌癥治療帶來更多曙光，為患者帶來生命的希望。

（作者分別為復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科副主任醫(yī)師、主治醫(yī)師）

來源：文匯報(bào)