近期，麻省理工學(xué)院（MIT）、達(dá)納-法伯癌癥研究所、哈佛醫(yī)學(xué)院等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們發(fā)表了一項(xiàng)重要研究成果，揭示了潛在的癌變突變?nèi)绾卫妹庖咛颖軝C(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，早期結(jié)腸癌細(xì)胞通過招募SOX17基因來實(shí)現(xiàn)免疫逃避，這一發(fā)現(xiàn)為早期結(jié)腸癌的治療提供了新思路。研究成果發(fā)表在本周的《自然》雜志上，題為“SOX17使早期結(jié)腸腺瘤和癌癥逃避免疫”。雖然研究仍處于早期階段，但可能會(huì)開辟一種新的治療途徑，即針對(duì)SOX17途徑進(jìn)行治療。其中一種方法是識(shí)別SOX17與之相互作用的一些蛋白質(zhì)，并設(shè)計(jì)治療方案來阻斷這些相互作用。

研究人員通過培養(yǎng)迷你結(jié)腸腫瘤并將其植入小鼠體內(nèi)來研究免疫系統(tǒng)入侵機(jī)制。結(jié)腸癌通常起源于腸道干細(xì)胞，這些細(xì)胞可以再生腸道內(nèi)膜。隨著時(shí)間的推移，這些細(xì)胞可能積累癌變突變，導(dǎo)致形成早期惡性腫瘤，最終進(jìn)展為轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌。在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的迷你腫瘤中，研究人員使其表達(dá)了與癌癥相關(guān)的基因突變，如Kras、p53和APC。

植入后，研究人員觀察到SOX17表達(dá)顯著增加。SOX17基因通常在胚胎發(fā)育期間活躍，在控制腸道發(fā)育和血管形成方面發(fā)揮作用。當(dāng)SOX17在癌細(xì)胞中激活時(shí)，它會(huì)創(chuàng)建一種免疫抑制環(huán)境，使癌細(xì)胞得以生存。例如，它阻止細(xì)胞合成干擾素γ的受體，干擾素γ是免疫系統(tǒng)對(duì)癌細(xì)胞的主要武器之一。沒有干擾素γ，癌前和癌細(xì)胞基本上會(huì)忽視免疫系統(tǒng)發(fā)送的促使它們進(jìn)行程序性細(xì)胞死亡的信號(hào)。

“通過關(guān)閉腫瘤細(xì)胞中的干擾素γ受體信號(hào)，腫瘤細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞變得隱蔽，可以在免疫系統(tǒng)存在的情況下生長，” MIT科克綜合癌癥研究所生物學(xué)副教授、該研究的高級(jí)作者奧默·耶爾馬茲博士說道。

當(dāng)SOX17打開時(shí)，還會(huì)導(dǎo)致其他免疫系統(tǒng)相關(guān)的過程失敗。癌前細(xì)胞還可以最小化MHC蛋白的產(chǎn)生，MHC蛋白負(fù)責(zé)向免疫系統(tǒng)展示癌細(xì)胞抗原，以及趨化因子的產(chǎn)生，后者可招募T細(xì)胞來摧毀癌細(xì)胞。

接下來的步驟是測試關(guān)閉SOX17時(shí)會(huì)發(fā)生什么。為了做到這一點(diǎn)，研究人員將基因敲除結(jié)腸腫瘤器官樣體并將其植入小鼠體內(nèi)。結(jié)果顯示，免疫系統(tǒng)能夠更有效地攻擊腫瘤。事實(shí)上，“僅通過在相當(dāng)復(fù)雜的腫瘤中關(guān)閉SOX17，我們就能夠基本上消除這些腫瘤細(xì)胞持續(xù)存在的能力，”該論文的首席作者、MIT研究科學(xué)家Norihire Goto博士說道。

從結(jié)腸癌患者的基因表達(dá)數(shù)據(jù)分析中還表明，SOX17在疾病的早期階段高度表達(dá)，但隨著腫瘤變得越來越具侵襲性和轉(zhuǎn)移性，其表達(dá)量會(huì)下降。耶爾馬茲表示，這是合理的，因?yàn)椤半S著結(jié)腸癌變得更具侵襲性和轉(zhuǎn)移性，會(huì)有其他機(jī)制創(chuàng)建免疫抑制環(huán)境，因此SOX17變得不那么重要”。

除了探索阻斷SOX17活性的方法外，研究人員還計(jì)劃調(diào)查什么因素在癌前細(xì)胞中啟動(dòng)了SOX17基因。

參考文獻(xiàn)：https://www.nature.com/articles/s41586-024-07135-3

編輯：王洪

排版：李麗