近日，中國科學(xué)院南海海洋研究所研究員劉永宏和周雪峰團(tuán)隊(duì)、南方醫(yī)科大學(xué)教授唐斕團(tuán)隊(duì)合作，在海洋藥物靶向治療腎臟疾病研究方面取得重要進(jìn)展。相關(guān)成果在線發(fā)表于《藥學(xué)學(xué)報(bào)》英文刊。

靶向腎臟和提高成藥性的海洋藥物遞送系統(tǒng)示意圖? 受訪者供圖

海洋蘊(yùn)藏著豐富的生物資源，海洋生物活性物質(zhì)不僅包含具有藥用潛力的天然產(chǎn)物，還包括廣泛用于輕工、食品和醫(yī)療等行業(yè)的生物功能材料。海洋多糖在藥物載體，特別是靶向藥物遞送中的優(yōu)勢越來越明顯。

研究團(tuán)隊(duì)多年來從海洋微生物中篩選發(fā)現(xiàn)了一系列具有腎癌腎病治療潛力的粉蝶霉素糖苷類新穎藥物先導(dǎo)化合物，特別是粉蝶霉素糖苷S14在治療急性腎損傷中顯示了良好的開發(fā)前景。然而，由于靶向氧化應(yīng)激的機(jī)制尚不清晰，且由于生物利用度原因，藥物在腎臟分布不足，限制了粉蝶霉素糖苷作為治療腎臟疾病的新藥研發(fā)。

團(tuán)隊(duì)前期通過化學(xué)基因組學(xué)等手段，發(fā)現(xiàn)過氧化還原酶1（PRDX1）是調(diào)節(jié)受損腎臟氧化應(yīng)激中的關(guān)鍵靶標(biāo)。本研究進(jìn)一步揭示了S14通過與PRDX1的Cys83結(jié)合增加過氧化物酶活性，并通過增加PRDX1核轉(zhuǎn)位激活Nrf2/HO-1/NQO1通路來抑制氧自由基產(chǎn)生，從而在急性腎損傷中發(fā)揮保護(hù)作用。

基于藥物先導(dǎo)物的藥代動(dòng)力學(xué)和ADME/T成藥特性分析，設(shè)計(jì)一種靶向腎臟受損部位的藥物遞送系統(tǒng)是腎臟疾病精準(zhǔn)治療的有效策略。本研究對海洋甲殼類動(dòng)物來源的殼聚糖進(jìn)行絲氨酸修飾和改造，構(gòu)建了一種pH敏感的靶向腎臟損傷分子 (KIM-1)的自組裝結(jié)構(gòu)的聚合物膠體，包裹具有疏水鏈的粉蝶霉素糖苷S14，“精準(zhǔn)投遞”到腎臟受損部位，并在酸性的溶酶體環(huán)境中“定點(diǎn)釋放”。

該系統(tǒng)通過延長S14的血漿半衰期、改善藥-時(shí)曲線、增加藥物腎臟分布，減緩經(jīng)藥物代謝酶UGTs的生物轉(zhuǎn)化，顯著改善了S14的ADME和藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，優(yōu)化了粉蝶霉素糖苷作為治療腎臟疾病先導(dǎo)藥物的成藥性。

該研究利用修飾改造的海洋多糖大分子，構(gòu)建海洋微生物來源藥物小分子的靶向遞送系統(tǒng)，闡明這個(gè)“高內(nèi)涵”的海洋藥物靶向治療腎臟疾病的新機(jī)制并優(yōu)化成藥性，從而為腎臟疾病治療提出新策略和特有的海洋智慧。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2024.03.005

來源：《藥學(xué)學(xué)報(bào)》