近期，加州大學南加州分校（USC）凱克醫(yī)學院的科學家領導的團隊取得了一項重要突破：他們開發(fā)了一個實驗室培育的人類大腦器官模型，從而揭示了創(chuàng)傷性腦損傷（TBI）引起神經(jīng)細胞損傷的新機制，以及潛在的治療方法。

研究發(fā)現(xiàn)，機械損傷的器官模型表現(xiàn)出與TBI患者觀察到的一些相同特征，包括神經(jīng)細胞死亡和tau蛋白的病理性變化，以及一種名為TDP-43的蛋白的功能障礙。研究表明，這種蛋白似乎在損傷后立即驅(qū)動神經(jīng)損傷。

進一步的實驗顯示，阻斷細胞表面通道蛋白KCNJ2可以糾正異常的TDP-43并減輕小鼠和人類細胞的神經(jīng)死亡。該團隊指出，這些發(fā)現(xiàn)表明KCNJ2抑制可能代表一種治療和預防TBI的方法。

研究人員指出，創(chuàng)傷性腦損傷是神經(jīng)退行性疾病的主要環(huán)境風險因素。然而，臨床醫(yī)生在治療TBI患者時往往收效甚微。研究團隊利用患者來源的干細胞培育了腦器官模型，并通過超聲脈沖模擬了嚴重的創(chuàng)傷性腦損傷。

之前的研究表明，蛋白tau可能是神經(jīng)損傷的主要原因，但該團隊的研究發(fā)現(xiàn)了一個不同的罪魁禍首。他們的實驗顯示，TDP-43在受損器官模型中會出現(xiàn)異常，并導致神經(jīng)細胞死亡。研究還發(fā)現(xiàn)，腦皮層深處的神經(jīng)元特別容易受到損傷，而基因也會影響疾病的進展。

科學家們發(fā)現(xiàn)，在ALS或額顳葉癡呆癥患者的器官模型中，TDP-43的病理性變化更為普遍，使其神經(jīng)細胞在損傷后更容易發(fā)生功能障礙和死亡。這表明，TBI可能會增加患有遺傳易感性疾病的患者患病風險。研究結(jié)果可能有助于解釋為什么一些個體在創(chuàng)傷后更容易患上這些疾病。

為了識別機械損傷后神經(jīng)細胞存活的潛在遺傳修飾因子，研究人員進行了基因組范圍的CRISPR干擾篩選。最終，他們發(fā)現(xiàn)了KCNJ2這個基因，該基因編碼細胞表面的一個機械感受性鉀離子通道蛋白，對神經(jīng)細胞的存活起到了關(guān)鍵作用。

綜合來看，這項研究為我們提供了一個探索和驗證機械損傷修飾因子的人類器官模型，有望為TBI的急性和慢性影響的疾病機制和治療提供新思路。該研究還可能幫助人們了解自己的遺傳風險，并指導安全措施的制定。TDP-43也可能作為一種生物標志物，用于檢測創(chuàng)傷性腦損傷并監(jiān)測損傷程度。

這項研究的結(jié)果表明，修復TDP-43并防止其在損傷后的錯誤定位可能是預防創(chuàng)傷性腦損傷毀滅性影響的一種更有效的方法。

參考文獻：“KCNJ2 inhibition mitigates mechanical injury in a human brain organoid model of traumatic brain injury.”

編輯：王洪

排版：李麗