如果將大腦看作是一個高級程序系統(tǒng)，血腦屏障就是這個系統(tǒng)中的“防火墻”——它將大腦實質(zhì)性組織與外周的循環(huán)系統(tǒng)阻隔開來，從而阻止了有害物質(zhì)侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

然而，當出現(xiàn)病原體感染或系統(tǒng)性炎癥時，“防火墻”也會遭到“黑客”的破壞。比如革蘭氏陰性菌感染引起敗血癥后，炎癥會攻破血腦屏障，加劇相關(guān)腦病的發(fā)展。

“黑客”究竟采用了什么樣的手法來攻破“防火墻”？

近日，中國科學院院士、北京生命科學研究所研究員邵峰團隊與北京腦科學與類腦研究所聯(lián)合所長羅敏敏團隊合作，解決了這個懸而未決的謎題，在國際上首次揭示了革蘭氏陰性菌感染下血腦屏障炎癥性破壞的分子和細胞機制，相關(guān)研究成果發(fā)表于《自然》。

手法神秘的“黑客”

血腦屏障的“防火墻”受損后，會產(chǎn)生一系列多米諾骨牌式的影響，促進或直接導致一系列中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生與發(fā)展，如阿爾茨海默病、多發(fā)性硬化癥、敗血癥相關(guān)腦病等。

在臨床上，一些術(shù)后的病人會患上由感染引起的敗血癥。嚴重敗血癥患者甚至會出現(xiàn)多種器官的損壞和衰竭，其中就包括彌漫性腦功能障礙。

“出現(xiàn)彌漫性腦功能障礙的患者即使幸存，也會遺留下不同程度的神經(jīng)功能障礙，對患者的個人生活和家庭帶來了沉重的負擔?！闭撐耐ㄓ嵶髡呱鄯鍖Α吨袊茖W報》說。

然而，對于彌漫性腦功能障礙的治療方法，國內(nèi)外目前在臨床上還尚無良策。

邵峰表示，由革蘭氏陰性菌感染引發(fā)的血腦屏障破壞被科學界認為是該疾病發(fā)生發(fā)展的重要原因。革蘭氏陰性菌會像“黑客”一樣，產(chǎn)生一種名為“脂多糖”的促炎因子，再通過某種特定機制觸發(fā)血腦屏障的破壞，進而導致各類中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病變。

但這背后的關(guān)鍵分子及其細胞生物學的機制科學界一直眾說紛紜，“黑客”對血腦屏障這一“防火墻”的破壞手法是一個有待解開的“謎團”。

“此前有一種猜想是脂多糖會被其細胞膜外受體TLR4識別，誘導了許多促炎細胞因子的轉(zhuǎn)錄，從而刺激血腦屏障被破壞?！闭撐墓餐谝蛔髡摺⒈本┥茖W研究所博士蔣唯說。

但“黑客”真的是憑借這一過程破壞了血腦屏障嗎？

在長達4年的時間里，研究團隊通過多重討論和實驗對革蘭氏陰性菌破壞血腦屏障的具體機制進行了深入的分析，推翻了此前的猜想。

他們通過小鼠模型發(fā)現(xiàn)，脂多糖會通過激活其胞內(nèi)受體Caspase-4/11，導致腦內(nèi)皮細胞GSDMD被激活，從而破壞血腦屏障。同時，他們的體外細胞研究也驗證了這一點。

“千里之堤，潰于蟻穴。GSDMD蛋白會在腦內(nèi)皮細胞上‘打孔’，使得腦內(nèi)皮細胞通透性發(fā)生改變，甚至導致腦內(nèi)皮細胞焦亡。”蔣唯向《中國科學報》解釋，“這會使原本封閉的血腦屏障被‘打穿’，造成了腦內(nèi)秩序混亂，外周血液循環(huán)系統(tǒng)的物質(zhì)與大腦內(nèi)的物質(zhì)相互滲透?！?/p>

筑牢“防火墻”

為了找出“防火墻”被破壞的具體機制，研究人員可謂使用了“渾身解數(shù)”。

“這是一項多學科交叉的研究?！笔Y唯告訴記者，分子生物學、細胞生物學、小鼠遺傳學、熒光成像技術(shù)、腺相關(guān)病毒技術(shù)等多種綜合技術(shù)手段都被運用到研究中。

這項研究的一個創(chuàng)新之處，是建立了人源性的CASP4轉(zhuǎn)基因小鼠模型。論文共同第一作者、北京腦科學與類腦研究研究所博士韋超告訴記者，這是因為人類的CASP4基因比小鼠的Casp11基因?qū)χ嗵歉鼮槊舾?，能夠更好地響?yīng)更低劑量的脂多糖刺激。

這個模型不僅高效地揭示了革蘭氏陰性菌破壞腦血屏障的機制，也為臨床治療提供了新的思路。

“既然GSDMD的過度激活會導致細胞焦亡，那么人體內(nèi)是否有控制GSDMD過度激活的負反饋調(diào)控因子？GSDMD激活后的腦內(nèi)皮細胞是否有對應(yīng)的修復機制？如何針對GSDMD設(shè)計靶向型藥物避免血腦屏障過度破壞？”韋超表示，回答這些科學問題將有助進一步理解GSDMD在體內(nèi)激活的分子基礎(chǔ)，為“筑牢防火墻”有效調(diào)節(jié)血腦屏障的通透性提供更深入的理論支撐，并為治療相關(guān)疾病提供方案。

“嚴謹”“有趣”“新穎”，論文多位審稿人對這項研究給予了高度評價。其中一位審稿人寫道：“這項研究運用了多種先進的技術(shù)，發(fā)現(xiàn)了細胞焦亡介導的血腦屏障破壞的新見解，是一個非常有趣的發(fā)現(xiàn)。”

讓“防火墻”更“可控”

事實上，這項研究對于健康人來說同時具有重要意義?！霸谌粘Ｉ钪?，我們應(yīng)當保持良好的生活作息習慣，堅持鍛煉身體，提高免疫力，避免急性感染的發(fā)生導致的包括血腦屏障在內(nèi)的多個身體組織和器官的損害。”蔣唯說。

更重要的是，研究者表示，“黑客”GSDMD的“作案”手法被解析后，人們也可以“反其道而行之”——利用這一機制，血腦屏障的可控開合，從而解決向大腦內(nèi)運輸藥物效率低下的難題，給治療腦部疾病患者如膠質(zhì)瘤患者等帶來新的希望。

血腦屏障作為人腦的硬核“防火墻”，除有害物質(zhì)無法進入外，一些藥物分子也無法進到大腦內(nèi)部發(fā)揮效用。既然找到了血腦屏障的破壞機制，那么距離人為控制這道“防火墻”也就更進一步了。

韋超表示：“將來一旦設(shè)計出高效且特異針對GSDMD蛋白的激動型藥物，血腦屏障的可控開合就成為了現(xiàn)實，就能幫助藥物更好地遞送和起效。”

腦內(nèi)皮細胞GSDMD激活的分子機制。邵峰實驗室繪制供圖

相關(guān)論文信息：

https://doi.org/10.1038/s41586-024-07314-2

來源：中國科學報