許多接受急性髓細(xì)胞白血病（AML）治療的患者最終會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)，因?yàn)榘┌Y會(huì)隨著時(shí)間的推移而進(jìn)化，以逃避治療。為了開發(fā)更有效的癌癥治療方法，來自達(dá)納·法伯癌癥研究所等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家采用了一種不同的方法，尋找潛在的治療靶點(diǎn)。他們的研究細(xì)節(jié)發(fā)表在一篇題為《可靶向的非規(guī)范PI3K??信號(hào)與白血病依賴性》的新《自然》論文中。

與其將基因突變作為治療靶點(diǎn)，該研究的第一作者，MD，PhD的駱慶宇采用了基因組范圍的CRISPR干擾來尋找AML細(xì)胞生長(zhǎng)所依賴的基因。駱慶宇是達(dá)納·法伯成人白血病項(xiàng)目的臨床科學(xué)家Andrew Lane，MD，PhD實(shí)驗(yàn)室的研究員，也是該研究的首席調(diào)查員。

駱慶宇的分析確定了一種依賴于一個(gè)名為PI3KR5的基因的白血病細(xì)胞亞群來生存。這個(gè)基因產(chǎn)生PI3K??復(fù)合物的一個(gè)重要部分，這在AML中尚未被研究過。它是一個(gè)有吸引力的靶點(diǎn)，部分原因是一種實(shí)驗(yàn)性免疫療法eganelisib抑制了PI3K??復(fù)合物。駱慶宇、Lane及其同事發(fā)現(xiàn)了一種完全不同的藥物可能使用的阻止白血病細(xì)胞生長(zhǎng)的作用機(jī)制。

為了測(cè)試他們的假設(shè)，研究人員使用eganelisib治療了患有患者來源的白血病移植物的動(dòng)物模型。根據(jù)論文，預(yù)測(cè)高度依賴PI3K??的異種移植物在治療后縮小。同樣，接受eganelisib治療的動(dòng)物模型存活時(shí)間更長(zhǎng)。

他們還查看了癌癥基因組圖譜中的AML數(shù)據(jù)，并發(fā)現(xiàn)對(duì)eganelisib敏感的癌癥預(yù)測(cè)患者對(duì)其他類型的AML療法反應(yīng)不佳。這表明，通過PI3KR5表達(dá)水平高的患者可能會(huì)受益于像eganelisib這樣的替代療法。

進(jìn)一步，駱慶宇將動(dòng)物模型用由eganelisib和阿糖胞苷組成的聯(lián)合療法治療。與僅接受阿糖胞苷治療的動(dòng)物模型相比，無論白血病對(duì)PI3K??的敏感性如何，接受聯(lián)合療法治療的模型存活時(shí)間更長(zhǎng)。

這些觀察結(jié)果表明，這兩種藥物可能具有協(xié)同作用。進(jìn)一步的測(cè)試顯示，抑制PI3K??可以抑制白血病細(xì)胞的能量途徑。駱慶宇還發(fā)現(xiàn)，在阿糖胞苷治療后存活的白血病細(xì)胞傾向于在治療前更加依賴PI3K??。這表明，存活的白血病細(xì)胞——導(dǎo)致AML復(fù)發(fā)的原因——可能對(duì)聯(lián)合療法產(chǎn)生脆弱性。

該團(tuán)隊(duì)目前正在設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)，以測(cè)試eganelisib單獨(dú)和與阿糖胞苷聯(lián)合使用對(duì)人類患者的影響?！拌b于我們觀察到的情況，我們可以迅速將這些藥物應(yīng)用到AML患者身上，這些藥物似乎安全耐受，”Lane說道。“我們計(jì)劃在未來一年內(nèi)開始臨床試驗(yàn)?！?/p>

參考文獻(xiàn)：https://www.nature.com/articles/s41586-024-07410-3#author-information

編輯：王洪

排版：李麗