隨著年齡增長，人們更容易患血栓性疾病，這可能是由于血小板聚集導(dǎo)致的。血小板聚集可導(dǎo)致中風和心血管疾病。加州大學圣克魯斯分校（UCSC）的研究人員及其合作者在小鼠研究中發(fā)現(xiàn)，老年動物中出現(xiàn)了一種與年齡相關(guān)的獨特的血小板亞群。他們追溯到了這些血小板的干細胞來源，并確定了從干細胞到成熟血小板細胞的首次發(fā)現(xiàn)的年齡特異性發(fā)育途徑。這些血小板顯示出高反應(yīng)性行為和獨特的分子特性，這使得它們更容易被藥物靶向調(diào)控。

研究團隊在《細胞》雜志上發(fā)表了他們的研究成果，題為“一種年齡進行性的血小板分化途徑來源于造血干細胞，導(dǎo)致血栓形成加劇”，在其中他們得出結(jié)論說：“我們的發(fā)現(xiàn)可能會對數(shù)百萬老年人患上不良血栓事件產(chǎn)生深遠影響。”

作者解釋說，紅細胞、白細胞和血小板是人體產(chǎn)生的三種血細胞。數(shù)百萬血小板隨時在血液中漂浮，它們的工作是在內(nèi)部或外部受傷時聚集在一起形成天然的活體創(chuàng)口貼。血小板失調(diào)會導(dǎo)致這些細胞過度反應(yīng)并過于頻繁地形成血栓，或者表現(xiàn)為功能不足。作者指出，過度反應(yīng)是更常見的問題，但兩種情況都會導(dǎo)致身體無法有效管理出血和血栓形成。

所有的血細胞起源于一種稱為造血干細胞（HSCs）的特殊干細胞，然后通過一系列中間步驟成熟，決定它們的命運是成為血小板、紅細胞還是白細胞。幾十年來人們已經(jīng)知道，造血干細胞隨著年齡的增長而減少，但這也帶來了一個矛盾。如果這些造血干細胞不太健康，為什么它們產(chǎn)生的血小板會過度反應(yīng)呢？此外，作者評論說：“盡管多年來已經(jīng)清楚老年人群中血小板失調(diào)和不良血栓事件的顯著增加，但并未設(shè)想出明確的分化路徑和細胞種群作為老年疾病易感性的潛在機制。”

作為干細胞生物學家，圣克魯斯分校的研究人員追蹤了小鼠模型中這些干細胞的譜系。他們發(fā)現(xiàn)，一些老年動物中的血小板并未按預(yù)期的分化途徑發(fā)展。相反，這些血小板采取了一條被UCSC研究人員稱為“捷徑”的途徑，跳過了中間步驟，直接成為巨核細胞前體（MkPs），即血小板產(chǎn)生的前一血細胞階段。據(jù)研究人員所知，這是有史以來發(fā)現(xiàn)的首個年齡特異性干細胞途徑。

報道的研究發(fā)現(xiàn)，老年小鼠中的高反應(yīng)性血小板的產(chǎn)生大約從中年開始，并隨著年齡的增長逐漸增多。雖然從捷徑途徑產(chǎn)生的血小板亞群是高反應(yīng)性的，但研究團隊發(fā)現(xiàn)，從主要分化途徑產(chǎn)生的血小板仍然像年輕人的血小板一樣行為。研究人員表示：“人們認為[血小板和紅細胞]是一種共享調(diào)控和中間階段的血細胞系，直到最后?！盕orsberg說：“看到[次級血小板種群]從干細胞水平完全分離，僅出現(xiàn)在老年小鼠身上，真是令人驚訝。”第一作者Donna Poscablo博士是Forsberg的前博士研究生，現(xiàn)在是斯坦福大學的一名博士后，“漸進的分化級聯(lián)保持了一種年輕的特性，我覺得這本身也是令人驚訝的?！?/p>

△在血管損傷時，幼鼠的血小板形成的血栓(左)比老年鼠的血小板(右)小得多，后者的血栓幾乎阻塞了血管。

研究沒有確定可能觸發(fā)這種次級途徑的觸發(fā)器，但研究結(jié)果表明，它并不是由老化環(huán)境本身觸發(fā)的。科學家的實驗顯示，將年輕的造血干細胞轉(zhuǎn)移到老化環(huán)境中并沒有觸發(fā)捷徑途徑。而當將老化的造血干細胞放入年輕的環(huán)境中時，老年干細胞仍然表現(xiàn)出老年干細胞的特征。

Forsberg說：“這種途徑的年齡彈性是令人驚訝的。”“其中一個血小板種群完全不受[老化]影響，而我們發(fā)現(xiàn)的另一種受到影響——因此整個現(xiàn)象不是主要由環(huán)境引起的，而是由分化途徑引起的?！?/p>

知道這種次級血小板種群存在將有助于科學家通過它們的干細胞識別新的調(diào)控方法。研究人員迄今為止尚未嘗試過針對這些上游細胞的治療。“老年人血小板亞群的出現(xiàn)提供了證據(jù)，表明血小板的異質(zhì)性是年齡相關(guān)血小板疾病的決定因素，”科學家們指出?！巴ㄟ^不同的分化途徑產(chǎn)生成熟細胞提供了一種目前未被探索的干細胞老化范式?！?/p>

Poscablo表示：“從我們的專業(yè)知識出發(fā)，我們可以詢問如何靶向造血干細胞，現(xiàn)在也可以問及巨核細胞前體，這在以前從未被突出。”

針對這些細胞可能不需要開發(fā)新藥物，而只需要更簡單地調(diào)整已有的血液稀釋劑，如阿司匹林，即使患者表現(xiàn)出類似的與血栓相關(guān)癥狀。研究人員計劃利用他們的小鼠模型來幫助確定哪種干細胞種群對阿司匹林和市場上其他血小板藥物更敏感。在小鼠模型中，他們還將繼續(xù)研究如何操控和控制這種捷徑途徑，這項研究得到了國立衛(wèi)生研究院（NIH）的資助。

同時，借助加州再生醫(yī)學研究所（CIRM）的資助，UCSC的研究人員還在努力尋找人類中的這種次級血小板種群。他們總結(jié)道：“我們對老年血小板的細胞起源和機制的識別為通過靶向造血干細胞和巨核細胞前體控制血小板的生成和功能反應(yīng)提供了引人注目的治療機會?！?/p>

參考文獻：https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0092867424004136

編輯：王洪

排版：李麗