越來越多的研究表明，機械力是機體生長發(fā)育、結(jié)構(gòu)重建以及功能維持的重要因素，也與疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。力生物學(xué)（Mechano-biology）研究對深入理解生命運行規(guī)律，解釋生理病理現(xiàn)象有重要意義。例如美國科學(xué)家Ardem Patapoutian教授就因為發(fā)現(xiàn)力敏感通道-PIEZO獲得2021年度諾貝爾獎。力學(xué)與生物醫(yī)學(xué)的深度交叉融合，涌現(xiàn)出像機械力腫瘤學(xué)（Mechano-oncology）、機械力免疫學(xué)（Mechano-immunology）等新概念、新方向。

免疫治療作為新一代腫瘤治療方法，具有巨大的臨床應(yīng)用前景。T細胞是腫瘤免疫治療的關(guān)鍵細胞，可通過分泌穿孔素和顆粒酶等發(fā)揮殺傷腫瘤的作用。然而，T細胞這一功能受到腫瘤微環(huán)境中多種因素抑制，導(dǎo)致臨床上僅有少數(shù)患者能夠從免疫治療中獲益。因此，為了增強腫瘤免疫治療效果，研究T細胞腫瘤殺傷調(diào)控新機制，發(fā)現(xiàn)新靶點十分必要；而力學(xué)是否參與調(diào)控T細胞腫瘤殺傷，也是機械力免疫學(xué)的一個前沿課題。

2024年3月21日，北京大學(xué)工學(xué)院熊春陽教授團隊聯(lián)合中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所劉玉英研究員團隊在Nature Biomedical Engineering（《自然生物醫(yī)學(xué)工程》）發(fā)表了題為《PIEZO1機械調(diào)控T細胞腫瘤殺傷效能》（“PIEZO1 mechanically regulates the antitumour cytotoxicity of T lymphocytes”）的論文，發(fā)現(xiàn)阻斷力敏感通道PIEZO1會增強T細胞牽引力，進而加強其對腫瘤的殺傷效能。

研究團隊發(fā)現(xiàn)，抑制或敲低PIEZO1有效增強T細胞殺滅腫瘤細胞；并且不依賴于細胞因子的分泌以及顆粒酶B、穿孔素的產(chǎn)生，提示PIEZO1可能以非經(jīng)典方式調(diào)節(jié)T細胞殺傷功能。

圖1. PIEZO1阻斷增強T細胞牽引力及腫瘤殺傷效能。a) T細胞牽引力檢測示意圖。b) 小分子藥物阻斷PIEZO1增強T細胞牽引力。c, d）小分子藥物阻斷（c）和shRNA（d）敲減PIEZO1增強T細胞的腫瘤殺傷效果

已有研究發(fā)現(xiàn)T細胞可通過免疫突觸對靶細胞施加機械力，進而增強穿孔素的成孔活性來增強靶細胞的殺傷（Cell 2016）。因此，研究團隊利用之前建立的精確表征細胞力的技術(shù)-牽引力顯微鏡（Traction Force Microscopy）來測量T細胞的牽引力，發(fā)現(xiàn)抑制或敲低PIEZO1都會增強CD8+ T細胞的牽引力（圖1），而細胞松弛素D破壞牽引力的形成，同時也降低T細胞的殺傷功能，提示牽引力調(diào)控T細胞的腫瘤殺傷功能。

研究團隊隨后給荷瘤小鼠注射PIEZO1拮抗劑（GsMTx4）預(yù)處理的細胞毒性T細胞，發(fā)現(xiàn)更多的T細胞浸潤到腫瘤部位，抑制腫瘤生長；而PIEZO1拮抗劑與抗PD-1抗體聯(lián)合使用，取得更好的療效，提示PIEZO1具有與傳統(tǒng)免疫檢查點阻斷療法類似的免疫治療效果。

圖2. PIEZO1-GRHL3-RNF114信號通路調(diào)控T細胞腫瘤殺傷的力學(xué)生物學(xué)機制

那么，PIEZO1是如何調(diào)控T細胞牽引力，進而影響其殺傷功能呢？通過轉(zhuǎn)錄組測序分析，研究團隊發(fā)現(xiàn)PIEZO1-GRHL3-RNF114信號通路調(diào)控骨架蛋白F-actin的重塑，進而影響T細胞牽引力，導(dǎo)致其殺傷功能改變（圖2）。這一機理在臨床腫瘤患者樣本中得到進一步驗證，有意義的是GRHL3或RNF114表達水平與腫瘤患者CD8+T細胞浸潤程度以及免疫治療效果負相關(guān)。

總之，該研究發(fā)現(xiàn)力敏感通道PIEZO1可以作為“生物力學(xué)免疫檢查點”調(diào)控腫瘤免疫功能，這為實現(xiàn)基于生物力學(xué)原理的免疫調(diào)控，增強傳統(tǒng)免疫治療效果提供了新思路；此外，牽引力顯微鏡作為一種免標記、實時動態(tài)、高靈敏細胞力學(xué)檢測技術(shù)，可望在疾病分型、療效評價、藥物篩選等方面發(fā)揮更大的作用。

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所研究生龐瑞洋（現(xiàn)北京大學(xué)工學(xué)院博士生）與溫達瀚、北京大學(xué)博士生孫偉皓、北京協(xié)和醫(yī)院楊瑩韻副研究員以及國科溫州研究院林峰副研究員為論文的共同第一作者。熊春陽與劉玉英、梁俊波副研究員為論文共同通訊作者。

來源：北京大學(xué)