心血管疾病是全球第一大致死病因，衰老和代謝異常是此類疾病的主要危險(xiǎn)因素。而人體腸道菌群又與衰老和代謝紊亂密切相關(guān)，即使年齡相仿，人們腸道菌群的衰老速率也會有所差異，與個體健康水平顯著相關(guān)，這提示腸道菌群可能成為調(diào)節(jié)健康老齡化的關(guān)鍵。然而，由于缺乏前瞻性人群隊(duì)列，在衰老和代謝異常人群中腸道微生物對長期心血管風(fēng)險(xiǎn)的影響尚不明確。

近日，華大生命科學(xué)研究院、華大基因智惠醫(yī)學(xué)研究院與上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院國家代謝性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心、上海市內(nèi)分泌代謝病研究所合作，基于兩個40歲及以上、共計(jì)2萬人、隨訪11.1年的中老年人群樣本，開創(chuàng)性地構(gòu)建五種代謝共患病亞型簇，揭示了代謝異常亞簇與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。

基于華大智造的DNBSEQ測序平臺，研究團(tuán)隊(duì)完成了4491名個體的腸道宏基因測序，開發(fā)了一種新的腸道菌群健康衰老指標(biāo)——腸道菌齡（Microbial Age, MA），并揭示了腸道菌齡進(jìn)一步區(qū)分心血管風(fēng)險(xiǎn)人群的有效性。2024年6月6日，相關(guān)成果發(fā)表于國際知名學(xué)術(shù)期刊《自然·醫(yī)學(xué)》（Nature Medicine）。

Nature Medicine官網(wǎng)截圖

研究團(tuán)隊(duì)首先在10207名自然人群中，利用21項(xiàng)精準(zhǔn)測量的代謝指標(biāo)，將人群分為五大代謝共患病亞型簇（metabolic multimorbidity clusters, MCs），包括：代謝健康簇 (MC1)、脂代謝紊亂簇 (MC2、MC3）、肥胖與胰島素抵抗簇 (MC4）及糖代謝異常簇 (MC5)。

11.1年的隨訪顯示，與MC1相比，MC4和MC5人群的心血管疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)分別增加了75%和117%。同時，研究團(tuán)隊(duì)在另一獨(dú)立驗(yàn)證隊(duì)列中，證實(shí)MC4和MC5與更高的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，表明通過識別個體的代謝共患病亞型，可以準(zhǔn)確地預(yù)測和管理心血管健康風(fēng)險(xiǎn)。

“年輕”菌齡可在一定程度上抵御代謝不健康引起的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)

隨后，研究團(tuán)隊(duì)對此人群中隨機(jī)入選的4491名個體的糞便宏基因組數(shù)據(jù)進(jìn)行了深入分析，揭示腸道菌群組成與個體的年齡和代謝狀態(tài)存在差異化關(guān)聯(lián)。其中，擬桿菌屬在年輕人中更為豐富，而普氏菌屬在老年人中更為常見。

基于55種與年齡相關(guān)的腸道微生物，研究團(tuán)隊(duì)利用隨機(jī)森林算法開發(fā)了一種新的生物學(xué)年齡指標(biāo)——腸道菌齡，用以描述腸道菌群健康衰老狀態(tài)。

研究發(fā)現(xiàn)，60歲以上的老年人群，即使代謝狀態(tài)嚴(yán)重紊亂（MCs45），但如果腸道普氏菌的豐度較低，其腸道年齡會更“年輕”，可在一定程度上抵御心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。這種保護(hù)作用獨(dú)立于個體的實(shí)際年齡、性別、生活方式、飲食習(xí)慣和用藥情況。

即使在更高齡的老年人群中，“年輕”菌齡也能降低不健康代謝帶來的心血管高風(fēng)險(xiǎn)。這表明，腸道菌齡作為一個生物標(biāo)志物，在監(jiān)測與管理代謝紊亂老年人群的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)方面具有重要作用。

文章第一作者、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院王天歌研究員表示：“這項(xiàng)研究為深入理解腸道菌群與人體衰老及代謝異質(zhì)性之間的相互作用提供了全新視角。未來，我們希望通過評估腸道菌齡、開發(fā)靶向調(diào)節(jié)腸道菌群來降低菌齡的新策略，以期降低心血管疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，促進(jìn)健康衰老。”

文章共同通訊作者、華大基因智惠醫(yī)學(xué)研究院鐘煥姿博士表示：“從2012年開始，華大與瑞金多年來精誠合作，在人體腸道菌群與代謝健康研究領(lǐng)域發(fā)表了多項(xiàng)重要成果。通過將宏基因組學(xué)及最新的前沿組學(xué)技術(shù)應(yīng)用于大規(guī)?？v向自然人群、疾病-對照人群、藥物臨床研究隊(duì)列等，期望我們能夠共同攜手更深入全面地挖掘代謝病與衰老的組學(xué)標(biāo)志物、解析代謝性疾病的發(fā)病機(jī)制、探索靶向腸道菌群來實(shí)現(xiàn)健康的新途徑?！?/p>

本項(xiàng)研究由上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院國家代謝性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心、上海市內(nèi)分泌代謝病研究所與華大合作完成。瑞金醫(yī)院王衛(wèi)慶教授為文章最后通訊作者，瑞金醫(yī)院畢宇芳教授和華大生命科學(xué)研究院李俊樺研究員、華大基因鐘煥姿博士為共同通訊作者；瑞金醫(yī)院王天歌研究員、徐敏研究員、陸潔莉教授，華大基因石準(zhǔn)、任華慧博士為共同第一作者。特別感謝瑞金醫(yī)院寧光院士對研究的指導(dǎo)和支持。

文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41591-024-03038-y

編輯：李麗