研究人員發(fā)現(xiàn)，在多達(dá)10%的胰腺癌病例中，會(huì)發(fā)生一種奇怪的現(xiàn)象：一些胰腺細(xì)胞似乎失去了它們的身份。

“這非常奇怪。你會(huì)看到胰腺癌，這種癌癥通常有一些類(lèi)似于原始器官的特征，但卻失去了這些特征，基本上變得類(lèi)似于皮膚或食道等其他不相關(guān)的組織，”Diogo Maia-Silva博士解釋說(shuō)。他是冷泉港實(shí)驗(yàn)室（CSHL）的前博士后研究員，現(xiàn)在在馬薩諸塞州總醫(yī)院工作。

然而，現(xiàn)在Maia-Silva和CSHL的同事們剛剛在《自然遺傳學(xué)》雜志上發(fā)表了一項(xiàng)研究，題為“MED12與ΔNp63的相互作用在胰腺導(dǎo)管腺癌中激活基底細(xì)胞身份”，詳細(xì)介紹了MED12蛋白可能在這一過(guò)程中發(fā)揮的關(guān)鍵作用。這一發(fā)現(xiàn)本身就很顯著，并且還建立在CSHL幾十年的研究基礎(chǔ)之上。

CSHL的關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)

25年前，Alea Hills博士發(fā)現(xiàn)p63對(duì)于正?；准?xì)胞的形成非常重要——這些小細(xì)胞位于表皮的下部。后來(lái)，另一位CSHL教授Christopher Vakoc博士的研究發(fā)現(xiàn)，這種蛋白質(zhì)也可以導(dǎo)致胰腺癌變成基底樣。具體如何實(shí)現(xiàn)尚不清楚。Maia-Silva在2018年加入Vakoc的實(shí)驗(yàn)室，希望繼續(xù)這項(xiàng)研究。由于p63難以通過(guò)藥物靶向，他想知道它可能與哪些其他分子合作來(lái)混淆細(xì)胞。

他和同事們開(kāi)發(fā)了一種方法，篩選基底樣癌細(xì)胞的整個(gè)基因組，并對(duì)哪些基因?qū)S持其新身份最重要進(jìn)行排序。在他的所有測(cè)試中，MED12都名列前茅。這個(gè)基因包含制造MED12蛋白的指令，這是一個(gè)約25個(gè)蛋白質(zhì)組成的復(fù)合體，調(diào)節(jié)基因活性。

研究人員在他們的論文中寫(xiě)道：“基底譜系特征的存在標(biāo)志著乳腺、膀胱和胰腺的高度侵襲性人類(lèi)腺癌。然而，維持這種異常細(xì)胞狀態(tài)的生化機(jī)制尚不清楚。在這里，我們進(jìn)行了基于標(biāo)志物的遺傳篩選，尋找維持胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）中基底身份所需的因素?！?/p>

強(qiáng)大的調(diào)節(jié)器

“這種方法揭示了MED12是這種疾病中基底細(xì)胞狀態(tài)的強(qiáng)大調(diào)節(jié)器。通過(guò)生化重構(gòu)和表觀基因組學(xué)，我們顯示MED12通過(guò)將已知的基底譜系主調(diào)節(jié)因子ΔNp63與介質(zhì)復(fù)合體橋接起來(lái)，激活譜系特異性增強(qiáng)子元素來(lái)執(zhí)行這一功能?！?/p>

“與這一發(fā)現(xiàn)一致的是，與缺乏基底特征的PDAC細(xì)胞相比，基底樣PDAC的生長(zhǎng)對(duì)MED12的缺失高度敏感?？偟膩?lái)說(shuō)，我們的遺傳篩選揭示了一種維持人類(lèi)癌癥中基底身份的生化相互作用，這可能成為腫瘤譜系導(dǎo)向治療的目標(biāo)?！?/p>

Maia-Silva說(shuō)：“這很出乎意料，因?yàn)樗沁@個(gè)廣泛復(fù)合體的一部分，但[大多數(shù)]其他成員沒(méi)有出現(xiàn)。盡管是細(xì)胞一般機(jī)械的一部分，MED12有一些獨(dú)特的特性，使其對(duì)基底生物學(xué)更重要?！?/p>

進(jìn)一步的測(cè)試顯示，MED12和p63直接結(jié)合。這表明它們可能都需要將胰腺細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榛讟?。如果研究人員有一天能弄清楚如何阻止這種相互作用，他們可能就能防止胰腺癌變成基底樣。

但Maia-Silva迅速指出，這不是“可以輕易完成的事情”。盡管如此，他補(bǔ)充道，“這很令人興奮。找到這些關(guān)鍵的合作伙伴是阻斷這一途徑的第一步。”

參考文獻(xiàn)：https://www.nature.com/articles/s41588-024-01790-y

編輯：王洪

排版：李麗