由西雅圖兒童研究所團(tuán)隊(duì)領(lǐng)導(dǎo)的研究人員首次展示，工程化人血漿B細(xì)胞（ePCs）可在一種人源化小鼠模型中用于治療白血病。這一結(jié)果標(biāo)志著工程化血漿細(xì)胞作為治療癌癥、自身免疫疾病和蛋白質(zhì)缺乏癥的療法取得了關(guān)鍵進(jìn)展。

“我們希望這項(xiàng)概念驗(yàn)證研究是工程化血漿B細(xì)胞眾多應(yīng)用中的第一步，最終將導(dǎo)致一種單次注射的治療方法，”西雅圖兒童研究所的Richard James博士表示。“由于工程化血漿B細(xì)胞可以存活很長時(shí)間，超過10年，它們可以用作許多生物藥物的長期來源?！盝ames是團(tuán)隊(duì)在《分子治療》期刊上發(fā)表的論文的高級作者，該論文題為《分泌雙特異性抗體的人血漿細(xì)胞驅(qū)動(dòng)有效的體內(nèi)白血病殺傷》，文中寫道：“這些發(fā)現(xiàn)支持進(jìn)一步開發(fā)ePCs，用作急性白血病和潛在其他癌癥治療的持久遞送系統(tǒng)。”

研究表明，招募細(xì)胞毒性T細(xì)胞殺傷癌細(xì)胞的雙特異性抗體等免疫療法已提高了B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病（B-ALL）患者的生存率。Blinatumomab是一種已被批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)/難治性B-ALL的雙特異性抗體，已有大約十年的時(shí)間。然而，Blinatumomab治療的一個(gè)局限是它需要持續(xù)高劑量的靜脈輸注來保持活性，這對患者造成了不便。

James和其他人探討了使用工程化血漿細(xì)胞進(jìn)行長期蛋白藥物遞送。工程化B細(xì)胞已在概念驗(yàn)證研究中被調(diào)查用于遞送生物藥物以治療蛋白質(zhì)缺乏癥、病毒感染和癌癥。研究團(tuán)隊(duì)繼續(xù)表示：“由于血漿細(xì)胞和工程化血漿細(xì)胞可以優(yōu)先定位于骨髓和其他組織微環(huán)境中，我們預(yù)測ePCs可以與局部雙特異性抗體遞送協(xié)調(diào)，誘導(dǎo)強(qiáng)效的抗白血病活性?！?/p>

James補(bǔ)充道：“我們認(rèn)為工程化血漿B細(xì)胞的第一個(gè)應(yīng)用將是生產(chǎn)患者難以使用的藥物。在這項(xiàng)研究中，我們希望證明工程化B細(xì)胞療法的概念驗(yàn)證和有效性?！?/p>

在他們的研究中，研究人員開發(fā)了一種基因編輯策略，以產(chǎn)生大量雙特異性抗體靶向B-ALL或急性髓性白血病的ePCs。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，分泌雙特異性抗體的ePCs可以促進(jìn)T細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的初級人細(xì)胞和人類白血病細(xì)胞系的殺傷。

James指出：“我們遇到的一個(gè)挑戰(zhàn)是用于殺傷腫瘤細(xì)胞的雙特異性抗體也可以結(jié)合工程化血漿B細(xì)胞，因?yàn)樗鼈儽磉_(dá)相同的靶蛋白。為克服這一挑戰(zhàn)，我們在制造工程化細(xì)胞時(shí)刪除了抗體的靶蛋白CD19。我們驚訝地發(fā)現(xiàn)，刪除CD19并未影響工程化血漿B細(xì)胞的制造?！?/p>

此外，研究人員發(fā)現(xiàn)分泌抗CD19雙特異性抗體的血漿細(xì)胞在急性淋巴細(xì)胞白血病患者來源的異種移植模型中引發(fā)了抗腫瘤活性。一個(gè)月后，在血清中的抗CD19雙特異性抗體的穩(wěn)態(tài)濃度與接受Blinatumomab連續(xù)輸注的患者觀察到的濃度相當(dāng)。

研究人員建議，ePC策略可以延長雙特異性抗體在急性白血病患者中的功能半衰期，并在其他需要治療半衰期限制或血漿細(xì)胞局部遞送能夠增強(qiáng)治療效果的疾病中發(fā)揮作用。結(jié)果還表明，通過單次ePCs注射可以實(shí)現(xiàn)長期的雙特異性抗體和其他生物藥物的臨床相關(guān)水平。

他們建議他們的發(fā)現(xiàn)支持進(jìn)一步開發(fā)ePCs，用作急性白血病和潛在其他癌癥治療的持久遞送系統(tǒng)。James指出：“我們創(chuàng)建了能夠在整個(gè)治療期間持續(xù)生產(chǎn)雙特異性抗體的工程化血漿B細(xì)胞，僅需一次注射。這些細(xì)胞有效地消除了腫瘤，效果與臨床藥物相當(dāng)。關(guān)鍵結(jié)論是，工程化血漿B細(xì)胞可以在體內(nèi)提供長期的藥物生產(chǎn)?！?/p>

團(tuán)隊(duì)承認(rèn)，如果臨床使用ePC雙特異性抗體，應(yīng)仔細(xì)評估幾種可能的毒性，包括對正常旁觀B細(xì)胞的持續(xù)靶向、非腫瘤毒性。James評論道：“此外，在治療B細(xì)胞惡性腫瘤時(shí)，工程化患者自身的B細(xì)胞可能存在困難，因?yàn)槟承〣細(xì)胞可能是癌變的。我們沒有測試是否可以使用他人的B細(xì)胞來生產(chǎn)雙特異性抗體。在使用這種治療B細(xì)胞癌癥之前，可能需要進(jìn)行使用這種異基因產(chǎn)品的研究?！?/p>

作者指出，進(jìn)一步在人源化小鼠和非人靈長類動(dòng)物中的研究是必要的，以全面了解ePCs的活性、持久性和組織定位。他們計(jì)劃在短期內(nèi)測試分泌雙特異性抗體的工程化血漿B細(xì)胞在其他B細(xì)胞介導(dǎo)疾?。òㄗ陨砻庖呒膊。┲械挠行?。這些測試將首先在動(dòng)物模型中進(jìn)行。此外，研究人員正在開發(fā)工程化血漿B細(xì)胞以生產(chǎn)其他治療藥物，如治療血友病等蛋白質(zhì)缺乏癥所需的藥物。他們還在探索工程化B細(xì)胞的其他潛在應(yīng)用，包括修改其他免疫細(xì)胞以增強(qiáng)或抑制免疫系統(tǒng)。

作者在論文中總結(jié)道：“我們的研究結(jié)果表明，ePCs可能在蛋白質(zhì)治療劑的遞送方面提供超出雙特異性抗體遞送的益處……ePCs長期存在并產(chǎn)生高水平外源性蛋白的潛力可能是解鎖由于藥代動(dòng)力學(xué)差而受限的生物制劑或治療性肽的治療潛力的關(guān)鍵?！?/p>

參考文獻(xiàn)：https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1525001624003861

編輯：王洪

排版：李麗