羅克菲勒大學(xué)、范德堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心和范德堡大學(xué)的一個(gè)跨學(xué)科研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一個(gè)可以探測(cè)與代謝相關(guān)基因功能的發(fā)現(xiàn)平臺(tái)。研究人員使用這一名為GeneMAP（基因-代謝物關(guān)聯(lián)預(yù)測(cè)）的新平臺(tái)，識(shí)別出了一個(gè)對(duì)于線粒體膽堿運(yùn)輸必需的基因。

“我們希望了解一個(gè)基本問(wèn)題：遺傳變異如何決定我們的‘化學(xué)個(gè)體性’——使我們?cè)谏溪?dú)一無(wú)二的遺傳差異？”范德堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心遺傳醫(yī)學(xué)系副教授Eric Gamazon博士說(shuō)道。Gamazon是發(fā)表在《自然遺傳學(xué)》上的團(tuán)隊(duì)報(bào)告的資深及共同通訊作者，該報(bào)告描述了GeneMAP的發(fā)展及其初步應(yīng)用。

羅克菲勒大學(xué)的Kivan? Birsoy博士是該論文的共同資深及共同通訊作者。在他們題為《代謝基因功能發(fā)現(xiàn)平臺(tái)GeneMAP識(shí)別SLC25A48對(duì)線粒體膽堿輸入的必要性》的論文中，研究人員表示，“我們開(kāi)發(fā)了GeneMAP平臺(tái)，用于發(fā)現(xiàn)代謝基因功能，該平臺(tái)利用基因表達(dá)的遺傳模型并量化基因介導(dǎo)的代謝物的遺傳控制?！?/p>

代謝反應(yīng)在營(yíng)養(yǎng)吸收、能量生產(chǎn)、廢物處理以及包括蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核酸在內(nèi)的細(xì)胞構(gòu)建塊的合成中起關(guān)鍵作用。作者解釋道：“鑒于這些重要過(guò)程，大約20%的蛋白質(zhì)編碼基因致力于維持細(xì)胞內(nèi)的化學(xué)環(huán)境，包括小分子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和酶?！北M管數(shù)十年的研究揭示了許多這些基因的功能，但“許多代謝成分的確切分子底物仍然難以捉摸?！?/p>

代謝功能的異常與包括神經(jīng)退行性疾病和癌癥在內(nèi)的一系列疾病有關(guān)。但正如Gamazon所解釋的，“盡管經(jīng)過(guò)數(shù)十年的研究，許多代謝基因仍缺乏已知的分子底物。這一挑戰(zhàn)部分由于蛋白質(zhì)的巨大結(jié)構(gòu)和功能多樣性。”作者繼續(xù)說(shuō)道，“這種理解上的差距部分源于組織特異性表達(dá)模式的多樣性、功能冗余以及這些元素的代謝多能性，復(fù)雜化了定義其精確生理角色的努力。”

研究人員開(kāi)發(fā)了GeneMAP平臺(tái)，用于發(fā)現(xiàn)孤兒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和酶——即具有未知底物的蛋白質(zhì)。他們利用來(lái)自兩個(gè)獨(dú)立的大規(guī)模人類代謝組基因組/轉(zhuǎn)錄組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）的數(shù)據(jù)集，并通過(guò)計(jì)算機(jī)驗(yàn)證證明GeneMAP可以識(shí)別已知的基因-代謝物關(guān)聯(lián)并發(fā)現(xiàn)新的關(guān)聯(lián)。他們解釋道，“為了識(shí)別基因-代謝物關(guān)系，我們?cè)诩幽么罄淆g化長(zhǎng)期研究（CLSA）和男性代謝綜合征（METSIM）研究的兩個(gè)獨(dú)立基因組研究中進(jìn)行了全轉(zhuǎn)錄組關(guān)聯(lián)研究（TWAS）?！贝送?，他們展示了GeneMAP衍生的代謝網(wǎng)絡(luò)可以用來(lái)推斷未表征代謝物的生化身份。

為了實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證新的基因-代謝物關(guān)聯(lián)，研究人員選擇了他們的頂級(jí)發(fā)現(xiàn)（SLC25A48-膽堿）并進(jìn)行了體外生化研究。SLC25A48是一個(gè)線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，之前沒(méi)有定義的運(yùn)輸?shù)孜?。膽堿是一種在多種代謝反應(yīng)和細(xì)胞膜脂質(zhì)合成中使用的必需營(yíng)養(yǎng)素。

研究人員表明，SLC25A48是血漿膽堿水平的遺傳決定因素?！拌b于SLC25A48是包含線粒體小分子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的SLC25A家族成員，我們假設(shè)SLC25A48可能調(diào)節(jié)線粒體中膽堿或其下游代謝物的可用性，”他們?cè)u(píng)論道。研究人員隨后進(jìn)行了放射性線粒體膽堿攝取實(shí)驗(yàn)和同位素追蹤實(shí)驗(yàn)，以證明SLC25A48的喪失會(huì)損害線粒體膽堿的運(yùn)輸和膽堿下游代謝物甜菜堿的合成。“總的來(lái)說(shuō)，我們的結(jié)果表明SLC25A48對(duì)于線粒體膽堿的輸入是必要的，并且是哺乳動(dòng)物細(xì)胞中新生甜菜堿合成的關(guān)鍵決定因素，”他們表示。

他們還利用大規(guī)模生物庫(kù)資源，如英國(guó)生物銀行和范德堡大學(xué)的BioVU（鏈接到廣泛臨床數(shù)據(jù)的DNA生物庫(kù)），研究了SLC25A48與膽堿關(guān)系對(duì)人類醫(yī)學(xué)表型（電子健康記錄中的癥狀、特征和疾?。┑挠绊?。這些研究確定了八種疾病關(guān)聯(lián)。

“這項(xiàng)研究的令人興奮之處在于其跨學(xué)科性——結(jié)合基因組學(xué)和代謝學(xué)來(lái)識(shí)別一個(gè)長(zhǎng)期尋找的線粒體膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，”Gamazon說(shuō)道?！拔覀冋J(rèn)為，鑒于獨(dú)立數(shù)據(jù)集中廣泛的計(jì)算機(jī)驗(yàn)證研究和原理驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)研究，我們的方法可以幫助識(shí)別廣泛酶和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的底物，并‘解除’這些代謝蛋白的孤兒狀態(tài)。”

作者在論文中總結(jié)道，“我們開(kāi)發(fā)了GeneMAP，一個(gè)用于預(yù)測(cè)代謝基因功能的平臺(tái)，并展示了其提供準(zhǔn)確且可重復(fù)結(jié)果的能力……由于許多代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白仍未確定其生理底物，GeneMAP提供了一個(gè)獨(dú)特的平臺(tái)，用于解除這些基因的孤兒狀態(tài)。這將為理解疾病的潛在基礎(chǔ)以及開(kāi)發(fā)治療方法打開(kāi)一條途徑?！?/p>

參考文獻(xiàn)：https://www.nature.com/articles/s41588-024-01827-2

編輯：王洪

排版：李麗