近日，由俄勒岡健康與科學(xué)大學(xué)（OHSU）主導(dǎo)的新研究揭示了一種有前景的開(kāi)發(fā)通用流感疫苗的方法——一種“只需接種一次”的疫苗，能夠提供終身免疫，抵御不斷變異的病毒。

研究人員報(bào)告稱(chēng)，這種基于巨細(xì)胞病毒（CMV）的疫苗在暴露于禽流感H5N1病毒的毛利獼猴中產(chǎn)生了強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)。然而，這種新疫苗并非基于現(xiàn)代H5N1病毒，而是表達(dá)了1918年流感病毒的保守抗原，該病毒曾導(dǎo)致全球數(shù)百萬(wàn)人死亡，旨在誘導(dǎo)特定的T細(xì)胞反應(yīng)。

結(jié)果證實(shí)，11只接受1918年流感病毒抗原疫苗接種的非人類(lèi)靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物中有6只在暴露于H5N1毒株后幸存下來(lái)，而對(duì)照組中的6只未接種疫苗的靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物在暴露于H5N1病毒后感染致死。

研究負(fù)責(zé)人喬納·薩查（Jonah Sacha）博士表示：“這非常令人興奮，因?yàn)橥ǔ＿@種基礎(chǔ)科學(xué)研究的進(jìn)展非常緩慢；可能需要20年才會(huì)有成果。但這項(xiàng)研究有可能在五年內(nèi)甚至更短的時(shí)間內(nèi)成為實(shí)際疫苗?！彼J(rèn)為這一平臺(tái)“絕對(duì)”可以對(duì)其他變異病毒，如SARS-CoV-2，也發(fā)揮作用。他指出，“對(duì)于具有大流行潛力的病毒，擁有這樣的疫苗是至關(guān)重要的。我們開(kāi)始時(shí)是測(cè)試流感，但我們不知道接下來(lái)會(huì)出現(xiàn)什么?！?/p>

薩查和他的同事們?cè)凇蹲匀煌ㄓ崱飞习l(fā)表了他們的研究成果，題為《巨細(xì)胞病毒疫苗載體誘導(dǎo)的效應(yīng)記憶CD4+ T細(xì)胞保護(hù)毛利獼猴免受致命的氣溶膠化異源禽流感挑戰(zhàn)》。

作者們寫(xiě)道，世界仍面臨著另一場(chǎng)流感大流行的風(fēng)險(xiǎn)?！斑^(guò)去100年的四次流感大流行造成了數(shù)千萬(wàn)人的死亡，但仍未出現(xiàn)能夠防護(hù)未來(lái)大流行流感病毒的通用流感疫苗。”

特別令人擔(dān)憂(yōu)的是，如H5N1這樣的高致病性禽流感病毒，其在人類(lèi)中的致死率高達(dá)52%。研究者們指出，“迫切需要新的疫苗方法，能夠保護(hù)所有流感毒株，特別是具有大流行潛力的高致病性禽流感?！?/p>

研究人員的最新方法利用了OHSU科學(xué)家們之前開(kāi)發(fā)的疫苗平臺(tái)，該平臺(tái)已用于抗擊HIV和結(jié)核病，并且目前正在進(jìn)行HIV的臨床試驗(yàn)。該方法涉及將靶病原體的小片段插入到常見(jiàn)的單純皰疹病毒巨細(xì)胞病毒（CMV）中，CMV感染大多數(shù)人，通常表現(xiàn)為輕微或無(wú)癥狀。該病毒作為一種載體，專(zhuān)門(mén)設(shè)計(jì)用于誘導(dǎo)身體T細(xì)胞的免疫反應(yīng)。

這種方法不同于常見(jiàn)的疫苗，包括現(xiàn)有的流感疫苗，這些疫苗旨在誘導(dǎo)針對(duì)病毒表面蛋白質(zhì)的抗體反應(yīng)。薩查表示：“流感的問(wèn)題在于它不是單一的病毒。就像SARS-CoV-2病毒一樣，它不斷演變出新的變異，我們總是追趕病毒過(guò)去的進(jìn)化，而不是未來(lái)的走向。”

病毒外表面的刺突蛋白不斷進(jìn)化以逃避抗體。流感疫苗通常根據(jù)對(duì)病毒下一次進(jìn)化的最佳估計(jì)進(jìn)行更新。這種估計(jì)有時(shí)準(zhǔn)確，有時(shí)不準(zhǔn)確。研究者們指出：“由于HA和NA的持續(xù)序列演變和分段病毒通過(guò)抗原漂移和抗原轉(zhuǎn)移重組兩種或更多不同毒株，季節(jié)性流感疫苗的有效性范圍從30%到60%，取決于疫苗序列與當(dāng)年流感病毒的匹配程度?！?/p>

相比之下，肺部的效應(yīng)記憶T細(xì)胞（TEM細(xì)胞）靶向病毒的內(nèi)部結(jié)構(gòu)蛋白，而不是其不斷變異的外部包膜。這個(gè)內(nèi)部結(jié)構(gòu)隨時(shí)間變化不大，為T(mén)細(xì)胞提供了一個(gè)穩(wěn)定的靶標(biāo)，以尋找并摧毀任何被舊或新變異流感病毒感染的細(xì)胞。

為了驗(yàn)證他們的T細(xì)胞理論，研究人員設(shè)計(jì)了一種基于毛利獼猴巨細(xì)胞病毒（cyCMV）的疫苗，使用1918年流感病毒作為模板。這些疫苗表達(dá)了H1N1 1918流感的M1、NP和PB1抗原（CyCMV/Flu）。研究人員將CyCMV/Flu疫苗接種的非人類(lèi)靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物暴露于含有禽流感H5N1病毒的小顆粒氣溶膠中。研究發(fā)現(xiàn)，令人驚訝的是，盡管經(jīng)歷了近百年的病毒進(jìn)化，11只接種疫苗的靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物中有6只幸存下來(lái)。作者進(jìn)一步指出，“總體而言，我們展示了CyCMV疫苗載體誘導(dǎo)的流感特異性CD4+ TEM細(xì)胞保護(hù)毛利獼猴免受致命的HPAI感染……生存率與挑戰(zhàn)前肺部存在的流感特異性CD4+ T細(xì)胞的數(shù)量相關(guān)。”

薩查補(bǔ)充說(shuō)：“之所以有效，是因?yàn)椴《镜膬?nèi)部蛋白質(zhì)保存得非常好。即使經(jīng)過(guò)了近100年的進(jìn)化，病毒也無(wú)法改變這些關(guān)鍵的部分。”

科學(xué)家們指出，盡管通用流感疫苗可能需要激活體液免疫和細(xì)胞免疫反應(yīng)，但CMV疫苗載體平臺(tái)因其能夠引發(fā)和維持長(zhǎng)期的TEM細(xì)胞而“獨(dú)特”，這可以與另一個(gè)平臺(tái)配對(duì)，以刺激免疫系統(tǒng)的兩個(gè)方面。由于CMV載體已在HIV臨床試驗(yàn)中，測(cè)試流感特異性載體在人類(lèi)中的應(yīng)用也有了直接的途徑。作者指出，“需要進(jìn)一步的研究來(lái)確定CMV誘導(dǎo)的TEM是否能有助于開(kāi)發(fā)通用流感疫苗?！?/p>

共同資深作者、匹茲堡大學(xué)傳染病、微生物學(xué)和免疫學(xué)教授西蒙·巴雷特-博伊斯（Simon Barratt-Boyes）博士補(bǔ)充道：“吸入氣溶膠化H5N1流感病毒會(huì)引發(fā)一系列事件，可能導(dǎo)致呼吸衰竭。疫苗誘導(dǎo)的免疫力足以限制病毒感染和肺部損傷，保護(hù)猴子免受這種嚴(yán)重感染。”新研究表明，通過(guò)合成更為現(xiàn)代的病毒模板，CMV疫苗可能能夠?qū)Ω鞣N新變異產(chǎn)生有效、持久的免疫反應(yīng)。薩查表示：“我認(rèn)為在五到十年內(nèi)，流感的‘一次接種’疫苗是現(xiàn)實(shí)的?！?/p>

OHSU研究人員開(kāi)發(fā)的相同CMV平臺(tái)已推進(jìn)到臨床試驗(yàn)，以保護(hù)HIV，最近的出版物也表明它可能對(duì)特定癌細(xì)胞有用。薩查認(rèn)為這一進(jìn)展是醫(yī)學(xué)研究迅速發(fā)展的最新體現(xiàn)?！斑@是我們一生中的巨大變革，”薩查說(shuō)?！昂翢o(wú)疑問(wèn)，我們正處于解決傳染病的下一代前沿。”

參考文獻(xiàn)：https://www.nature.com/articles/s41467-024-50345-6

編輯：周敏

排版：李麗