2024年7月23日,北京大學生物醫(yī)學前沿創(chuàng)新中心(BIOPIC)張澤民課題組在Cell 發(fā)表了題為“Pan-cancer single-cell dissection reveals phenotypically distinct B cell subtype”的研究論文。該研究整合了來自19種癌癥類型患者的大規(guī)模單細胞轉(zhuǎn)錄組測序數(shù)據(jù),描繪了腫瘤浸潤B細胞在泛癌種水平上豐度和構(gòu)成的異質(zhì)性,發(fā)現(xiàn)了能夠與CD4 T細胞進行互作并具有預后潛力的腫瘤相關非典型B細胞(tumor-associated atypical B cell, TAAB)。

北京大學張澤民團隊通過泛癌種單細胞整合分析揭示表型各異的腫瘤浸潤B細胞亞類-肽度TIMEDOO

論文封面

近些年來,腫瘤免疫治療的成功激發(fā)了對腫瘤微環(huán)境,特別是腫瘤免疫微環(huán)境全面深入的探究[1]。此前,張澤民課題組的研究系統(tǒng)刻畫了腫瘤浸潤髓系細胞、T細胞和NK細胞的泛癌種單細胞圖譜[2–4],為腫瘤治療策略的研發(fā)提供了新的思路。然而,盡管B細胞在免疫中發(fā)揮著重要作用,它們受到的關注相對較少。本研究通過整合來自19種主要癌癥類型的649名患者的單細胞RNA測序數(shù)據(jù),構(gòu)建了包含511,857個B細胞的泛癌種B細胞單細胞表達譜圖譜,鑒定出5個B細胞大類和20個B細胞亞類。研究人員還利用算法重建了部分細胞的BCR序列,并對80例患者樣本進行了腫瘤浸潤B細胞相關的免疫組化或多色免疫組化染色。

基于整合的數(shù)據(jù)資源,研究人員發(fā)現(xiàn)腫瘤浸潤B細胞的豐度和亞群組成在不同癌癥類型間表現(xiàn)出了明顯的偏好性。研究人員還觀察到在腫瘤中存在B細胞分化階段中重要的過渡亞群,例如,腫瘤中的生發(fā)中心B細胞前體(pre-germinal center B cell)和漿母細胞(plasmablast)。通過BCR序列分析,研究人員在腫瘤內(nèi)觀察到BCR序列演化的進程,以及伴隨此演化過程中出現(xiàn)的從生發(fā)中心B細胞(germinal center B cell)向記憶B細胞(memory B cell)和抗體分泌細胞(antibody-secreting cell)的轉(zhuǎn)化,這與二級淋巴器官生發(fā)中心反應的過程相類似。此外,研究人員關注到腫瘤浸潤抗體分泌細胞的免疫球蛋白類型傾向于IgG型,尤其是IgG1亞型。

除此以外,研究人員還鑒定出了兩群在泛癌種水平上廣泛存在、在腫瘤中富集且具有預后潛力的亞群:應激反應記憶B細胞(stress-response memory B cell)和腫瘤相關非典型B細胞(TAAB),它們分別與癌癥患者更短和更長的生存期相關。應激反應記憶B細胞高表達應激反應相關基因,與之前報道的腫瘤相關功能失調(diào)NK細胞(tumor-associated dysfunctional NK cell)和應激反應T細胞(stress-response T cell)相類似[4,5],這兩類細胞的應激反應特征被報道與病人的不良預后或免疫治療不響應相關。在嘗試尋找與患者的不良預后相關的TIB亞群時,研究人員發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)B細胞(regulatory B cell),或者說IL10+ B細胞,在單細胞聚類分析中并不能單獨成群,這些細胞很可能源自B細胞分化的不同階段。

腫瘤富集的腫瘤相關非典型B細胞(TAAB)在腫瘤組織中具有高克隆擴增水平和增殖能力,并呈現(xiàn)高度激活的轉(zhuǎn)錄狀態(tài)。CD4 T細胞,尤其是CXCL13+ CD4 T細胞,可能與腫瘤相關非典型B細胞(TAAB)在其激活和向漿細胞分化的過程中產(chǎn)生相互作用。重要的是,腫瘤相關非典型B細胞(TAAB)的特征與患者預后存在癌癥類型依賴性關聯(lián),并且也是多種免疫治療響應的預測指標。

北京大學張澤民團隊通過泛癌種單細胞整合分析揭示表型各異的腫瘤浸潤B細胞亞類-肽度TIMEDOO

圖1. 泛癌種B細胞單細胞圖譜的摘要圖
綜上所述,該研究拓展了在泛癌種視角對腫瘤浸潤B細胞的了解,為B細胞的異質(zhì)性及其抗腫瘤免疫反應提供了新的見解,并為未來進一步探索B細胞在癌癥中功能的共性和多樣性奠定了基礎。北京大學前沿交叉學科研究院CLS項目博士生楊雨、北京大學BIOPIC/生命科學學院博士生陳雪雁為該論文的并列第一作者,張澤民、深圳灣實驗室陳敏敏副研究員、北京大學BIOPIC王東方副研究員為該論文的共同通訊作者。深圳灣實驗室盤潔瑩、寧慧恒在本研究的免疫組化染色和細胞誘導等實驗中提供了重要協(xié)助。研究得到了國家重點研發(fā)計劃,國家自然科學基金、北京市科學技術委員會、深圳灣實驗室重大項目和深圳灣實驗室開放基金的資助。

來源:北京大學