在許多領(lǐng)域，傳統(tǒng)技術(shù)正在被快速、理性、計(jì)算機(jī)驅(qū)動(dòng)的技術(shù)——即人工智能（AI）——所增強(qiáng)。這種趨勢(shì)在單克隆抗體（mAb）發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域尤為明顯。長(zhǎng)期以來(lái)，該領(lǐng)域受益于濕化學(xué)和分析技術(shù)的應(yīng)用，而如今，AI技術(shù)也開(kāi)始為其帶來(lái)新的變革。比如，AI技術(shù)已經(jīng)能夠?qū)ふ夷軌蚺c特定目標(biāo)結(jié)合的新型抗體序列。此外，AI技術(shù)有望解決許多開(kāi)發(fā)階段的問(wèn)題，如可制造性問(wèn)題等。

傳統(tǒng)的抗體發(fā)現(xiàn)過(guò)程往往十分耗時(shí)，“問(wèn)題在于，抗體的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化（如高親和力、高穩(wěn)定性、低粘度和長(zhǎng)體內(nèi)半衰期）過(guò)程中，存在大量的試錯(cuò)測(cè)試，”密歇根大學(xué)化學(xué)生物學(xué)教授彼得·M·泰西爾博士說(shuō)。AI可以顯著減少實(shí)驗(yàn)的需求，更快速地在發(fā)現(xiàn)階段找到高質(zhì)量的mAb候選物。通過(guò)同時(shí)優(yōu)化多種特性，AI能夠減少改進(jìn)抗體性能所需的突變數(shù)量，使其更快地進(jìn)入臨床測(cè)試。

目前，AI在mAb發(fā)現(xiàn)中的最大優(yōu)勢(shì)不在于全新抗體的設(shè)計(jì)，而在于“能夠在更短的時(shí)間內(nèi)快速、有效地識(shí)別出具有優(yōu)異特性組合的抗體，”泰西爾指出。

尋找新的化學(xué)空間

許多專(zhuān)家認(rèn)為，基于AI的mAb設(shè)計(jì)將使開(kāi)發(fā)者能夠利用多樣的抗體序列的結(jié)構(gòu)和特性，并提出新的化學(xué)設(shè)計(jì)空間，從而可能滿(mǎn)足未被滿(mǎn)足的醫(yī)療需求。BigHat Biosciences的聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席科學(xué)官佩頓·格林賽德就是其中一位專(zhuān)家。

格林賽德表示，傳統(tǒng)的抗體工程通常是由科學(xué)家手動(dòng)設(shè)計(jì)的，或者通過(guò)有偏向或隨機(jī)的序列突變（例如通過(guò)親和力成熟文庫(kù)）進(jìn)行的。開(kāi)發(fā)者通常只能改進(jìn)或修復(fù)相對(duì)少數(shù)的抗體特性或缺陷，如親和力、純度或粘度。

然而，AI技術(shù)可以處理大量現(xiàn)有序列，同時(shí)建模多種特性，拓展到更廣泛的序列空間，甚至生成或提出滿(mǎn)足特定設(shè)計(jì)條件的新型序列。這些算法能夠處理比普通科學(xué)家大腦中同時(shí)容納的信息更多的數(shù)據(jù)和復(fù)雜性。

基于學(xué)習(xí)成千上萬(wàn)甚至數(shù)百萬(wàn)個(gè)序列的抗體特性，AI模型能夠更靈活地提出解決復(fù)雜工程問(wèn)題的多樣化解決方案，甚至在從零開(kāi)始設(shè)計(jì)抗體時(shí)也能取得顯著成效。

需要的技能

“機(jī)器學(xué)習(xí)引導(dǎo)的蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)令人興奮，并且正在快速發(fā)展，每月都有新的功能出現(xiàn)，”格林賽德指出，“但最終，這些技術(shù)的真正考驗(yàn)在于它們能否將抗體推向臨床，用于治療患者?！彪m然這可能讓傳統(tǒng)化學(xué)家和生物學(xué)家感到驚訝，但如今設(shè)計(jì)抗體序列和結(jié)構(gòu)所需的工具僅包括一臺(tái)筆記本電腦、開(kāi)源軟件和一些軟件庫(kù)。AI的出現(xiàn)為抗體設(shè)計(jì)添加了一個(gè)新的維度，主要是能夠構(gòu)思并提供先前未知的抗體結(jié)構(gòu)和功能的指令，即探索未開(kāi)采的化學(xué)空間。

然而，盡管AI驅(qū)動(dòng)的抗體發(fā)現(xiàn)只需相對(duì)較小的硬件和軟件投資，但需要極高的技能水平來(lái)編寫(xiě)和維護(hù)軟件，設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)，以及決定要推廣哪些分子。至少需要掌握Python編程語(yǔ)言，或者深度學(xué)習(xí)框架如PyTorch，并熟悉Biopython和ANARCI等工具來(lái)處理抗體序列。此外，為了克服從頭抗體設(shè)計(jì)中的數(shù)據(jù)匱乏問(wèn)題，AI實(shí)施者需要借助通用抗體或結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)器如AlphaFold和IgFold、蛋白質(zhì)語(yǔ)言模型如ESM或AntiBERTy、蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)的擴(kuò)散模型如RFdiffusion，甚至是諸如Rosetta和結(jié)構(gòu)查看程序PyMol等理性設(shè)計(jì)工具。所有這些都可以在一臺(tái)配置良好的筆記本電腦上的單個(gè)GPU上運(yùn)行。

然而，由于模型無(wú)法完美預(yù)測(cè)AI設(shè)計(jì)的抗體在實(shí)際中的表現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)室仍然是驗(yàn)證任何計(jì)算設(shè)計(jì)的必要場(chǎng)所，測(cè)試抗體的穩(wěn)定性、聚集傾向、目標(biāo)親和力、純度等特性。

綜合能力的融合

因此，AI驅(qū)動(dòng)的mAb發(fā)現(xiàn)不僅不會(huì)消減對(duì)濕化學(xué)實(shí)驗(yàn)和相關(guān)分析的依賴(lài)，反而對(duì)這些工具的速度、穩(wěn)健性和可靠性提出了更高的要求。加拿大AI生物制藥研究公司ImmunoPrecise Antibodies (IpA)在今年早些時(shí)候購(gòu)買(mǎi)了Carterra的表面等離子共振（SPR）儀器平臺(tái)，并正式宣布這一收購(gòu)作為其AI承諾的一部分。SPR是一種快速的生物物理分析方法，可以在幾秒鐘內(nèi)提供親和力數(shù)據(jù)，并且節(jié)約測(cè)試材料。

IpA的首席執(zhí)行官詹妮弗·巴斯博士指出，SPR將補(bǔ)充公司“高通量抗體發(fā)現(xiàn)、生產(chǎn)和篩選能力”，使公司“更接近于實(shí)現(xiàn)最快、最具成本效益的藥物發(fā)現(xiàn)工作流程?！?/p>

不僅是AI導(dǎo)向的抗體發(fā)現(xiàn)公司在獲取分析和濕實(shí)驗(yàn)室的能力，傳統(tǒng)的抗體發(fā)現(xiàn)機(jī)構(gòu)也在獲取AI能力。因此，預(yù)計(jì)會(huì)有更多AI公司與擁有既有發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)專(zhuān)業(yè)知識(shí)的公司之間建立起正式的合作關(guān)系。

例如，2024年4月，BigHat Biosciences與強(qiáng)生旗下的Janssen Biotech達(dá)成合作，將強(qiáng)生的藥物發(fā)現(xiàn)、臨床開(kāi)發(fā)和數(shù)據(jù)科學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)與BigHat的Milliner平臺(tái)——一個(gè)集成了高速濕實(shí)驗(yàn)室的機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)平臺(tái)——相結(jié)合，以引導(dǎo)多種神經(jīng)科學(xué)治療目標(biāo)的高質(zhì)量抗體的設(shè)計(jì)和選擇。

Milliner將基于合成生物學(xué)的高速濕實(shí)驗(yàn)室與機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)整合成一個(gè)完整的抗體發(fā)現(xiàn)和工程平臺(tái)，旨在設(shè)計(jì)具有更復(fù)雜功能和改進(jìn)生物物理特性的抗體。根據(jù)BigHat的說(shuō)法，這種方法降低了設(shè)計(jì)治療蛋白質(zhì)的難度，加快了候選物的發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證。

隨著傳統(tǒng)生物制藥和AI之間的合作關(guān)系增多，聯(lián)合項(xiàng)目不僅限于傳統(tǒng)生物制藥和AI公司，多個(gè)服務(wù)公司也將尋求合作，提供AI增強(qiáng)的設(shè)計(jì)和發(fā)現(xiàn)服務(wù)。

例如，2024年3月，專(zhuān)注于AI驅(qū)動(dòng)蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)的數(shù)字生物學(xué)公司BioGeometry與生物制藥研發(fā)服務(wù)公司三友生物制藥合作，利用各自的專(zhuān)長(zhǎng)創(chuàng)建一個(gè)新一代抗體藥物發(fā)現(xiàn)平臺(tái)。根據(jù)協(xié)議，三友生物將整合其濕化學(xué)專(zhuān)長(zhǎng)與BioGeometry的生成式AI抗體設(shè)計(jì)平臺(tái)GeoBiologics。

2023年底，AI抗體發(fā)現(xiàn)公司Absci與阿斯利康合作，利用AI尋找新的癌癥治療方法。該協(xié)議利用了Absci的AI驅(qū)動(dòng)蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)平臺(tái)與阿斯利康的腫瘤學(xué)專(zhuān)長(zhǎng)，以加速發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)。

Absci的綜合藥物創(chuàng)造平臺(tái)結(jié)合了生成式AI和基于數(shù)百萬(wàn)蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用的可擴(kuò)展?jié)駥?shí)驗(yàn)室技術(shù)。AI在前端（發(fā)現(xiàn)階段）被使用，并結(jié)合了更多或更少的傳統(tǒng)分析和化學(xué)檢測(cè)方法，有可能更快地將發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)引入臨床。預(yù)計(jì)整個(gè)流程大約需要六周。

這一公告發(fā)布之前，Absci公司公布了使用其“零樣本”生成式AI模型設(shè)計(jì)和驗(yàn)證從頭設(shè)計(jì)抗體的研究成果。通過(guò)該模型，開(kāi)發(fā)人員可以設(shè)計(jì)能夠與特定目標(biāo)結(jié)合的抗體，而無(wú)需訓(xùn)練數(shù)據(jù)，即已知與這些目標(biāo)結(jié)合的抗體數(shù)據(jù)。換句話說(shuō)，目標(biāo)是唯一的要求。這使得可以生成結(jié)構(gòu)和化學(xué)上與現(xiàn)有抗體數(shù)據(jù)庫(kù)中不同的抗體，包括所有三個(gè)對(duì)目標(biāo)結(jié)合至關(guān)重要的重鏈互補(bǔ)決定區(qū)的版本。Absci宣稱(chēng)其發(fā)現(xiàn)平臺(tái)找到的命中率是標(biāo)準(zhǔn)抗體庫(kù)方法的30倍。

改進(jìn)所有特性

在抗體發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域，AI一直集中于尋找具有高目標(biāo)親和力和新型化學(xué)空間的分子。然而，AI也有潛力改進(jìn)幾乎所有抗體屬性。其中一個(gè)重要特性是開(kāi)發(fā)性，即分子在合理的成本和時(shí)間內(nèi)順利通過(guò)化學(xué)、制造和控制（CMC）流程的可能性。

在2023年初發(fā)表的一篇論文中，上海的藥明生物科學(xué)家提議使用AI進(jìn)行篩選，以“降低開(kāi)發(fā)性差的抗體候選物進(jìn)入CMC階段的風(fēng)險(xiǎn)”，并且應(yīng)“盡早…以快速和高通量的方式進(jìn)行，同時(shí)消耗少量的測(cè)試材料?！笨茖W(xué)家們認(rèn)為，這種方法不僅可以應(yīng)用于mAbs，還可以應(yīng)用于雙特異性抗體、多特異性抗體、抗體藥物偶聯(lián)物和其他mAb衍生物。

編輯：王洪

排版：李麗