炎癥性腸病（IBD）是一種特發(fā)性腸道炎性疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病等。據(jù)美國疾控中心統(tǒng)計，美國大約有300人成年人患有炎癥性腸病，但只有少數(shù)人對治療有反應(yīng)。因此，研究人員需要了解疾病涉及的通路，對患者進行分層。

近日，華盛頓大學醫(yī)學院的研究人員分析了潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病患者結(jié)腸組織的基因表達模式。他們發(fā)現(xiàn)，對于嚴重的炎癥性腸病患者，凝血相關(guān)蛋白PAI-1的活性也升高。這項成果于3月6日發(fā)表在《Science Translational Medicine》上。

通訊作者Thaddeus Stappenbeck表示：“人們對IBD的新型治療方法感興趣，因為抑制炎性分子不并適用于所有患者。我們發(fā)現(xiàn)了一個不是炎性分子的獨特靶點，阻斷它能夠減輕炎癥和疾病跡象，至少在小鼠中是這樣。”

以潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病患者及對照作為研究對象，Stappenbeck及其團隊對結(jié)腸活檢組織開展轉(zhuǎn)錄組分析。他們發(fā)現(xiàn)，與對照相比，IBD患者的1,770多個基因失調(diào)。這組基因集中在與凝血或止血相關(guān)的基因。研究人員指出，這也可能是IBD患者血栓風險增加的原因。

之后，他們通過網(wǎng)絡(luò)分析和生物學通路分析來進一步縮小靶點范圍。他們重點關(guān)注了SERPINE1基因上，因為它與炎癥和腸上皮有關(guān)。這種基因編碼了PAI-1蛋白質(zhì)，一種負責凝血的關(guān)鍵蛋白質(zhì)。

研究人員發(fā)現(xiàn)，與緩解部位或未受影響的部位相比，發(fā)炎部位采集的IBD結(jié)腸組織中SERPINE1的表達增加。他們進一步確定了一組380個基因，其表達與SERPINE1相關(guān)。在結(jié)腸炎的小鼠模型中，他們發(fā)現(xiàn)PAI-1的表達加重了疾病癥狀。

對于那些嚴重的疾病患者，以及耐受抗腫瘤壞死因子（anti-TNF）療法的患者，研究人員發(fā)現(xiàn)PAI-1水平增高的情況更加普遍。

通過更多的小鼠研究，他們發(fā)現(xiàn)PAI-1通過與組織纖溶酶原激活物（tPA）蛋白的相互作用來促進炎癥，tPA通常預防結(jié)腸炎和粘膜損傷。PAI-1通過阻斷tPA介導的切割及抗炎性TGF-β的激活而加劇了粘膜損傷。

不過，研究人員報告稱，PAI-1的抑制可減少粘膜損傷和炎癥。在小鼠中他們用小分子MDI-2268來阻斷PAI-1，導致粘膜損傷和炎癥的減少。特別值得一提的是，這種做法恢復了TGF-β的活性，提高了血漿和結(jié)腸組織中活性tPA和總tPA的比例。

這些結(jié)果表明，PAI-1水平的增高可能導致了更具侵襲性的疾病，但也表明它有望成為治療靶點?！白屓伺d奮的是，SERPINE-1及其蛋白似乎在那些病情最嚴重以及對免疫抑制療法無應(yīng)答的患者中表達量最高，”Stappenbeck談道。

來源：生物通

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PAI-1 augments mucosal damage in colitis

Science Translational Medicine? 06 Mar 2019:
Vol. 11, Issue 482, eaat0852
DOI: 10.1126/scitranslmed.aat0852