卡爾美特-蓋林(BCG)疫苗是由牛分枝桿菌減毒而成的活疫苗，主要用于預(yù)防結(jié)核病及其他分枝桿菌感染。然而，最新研究表明，該疫苗也可用于幫助摧毀膀胱癌細(xì)胞。由Champalimaud基金會(huì)癌癥發(fā)展與先天免疫逃逸實(shí)驗(yàn)室開發(fā)的斑馬魚“Avatar”模型，為此提供了重要的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

這一發(fā)現(xiàn)發(fā)表于《疾病模型與機(jī)制》期刊，文章題為《巨噬細(xì)胞通過TNF信號(hào)在BCG治療早期直接殺死膀胱癌細(xì)胞》。研究由Rita Fior和她的前博士生、現(xiàn)任職于厄瓜多爾美洲大學(xué)的Mayra Martínez-López領(lǐng)導(dǎo)。

研究人員在文中寫道：“BCG疫苗是目前最古老的癌癥免疫療法。盡管其有效性得到了驗(yàn)證，但其初始作用機(jī)制仍然知之甚少。我們?cè)谶@里闡明了BCG誘導(dǎo)腫瘤清除的最早期細(xì)胞機(jī)制。我們開發(fā)了一種快速的臨床前體內(nèi)檢測(cè)方法，使用斑馬魚異種移植模型，以單細(xì)胞分辨率實(shí)時(shí)觀察膀胱癌細(xì)胞、BCG和先天免疫之間的初始相互作用。我們發(fā)現(xiàn)BCG誘導(dǎo)了巨噬細(xì)胞的招募和極化，使其呈現(xiàn)促炎性表型，并在腫瘤微環(huán)境中誘導(dǎo)了炎癥細(xì)胞因子tnfa、il1b和il6的表達(dá)?！?/p>

斑馬魚Avatar模型的理念是將癌癥患者的腫瘤細(xì)胞注入斑馬魚胚胎，使腫瘤在胚胎內(nèi)生長(zhǎng)，從而將其轉(zhuǎn)變?yōu)樘囟?a target="_blank" href="http://www.fqxs.cn/tag/%e7%99%8c%e7%97%87" title="View all posts in 癌癥">癌癥患者的“Avatar”。然后，可以在這些“Avatar”上測(cè)試各種治療方案，相較于傳統(tǒng)的小鼠模型，該方法能夠在幾天內(nèi)（而非數(shù)周或數(shù)月）確定最佳治療方案。

Martínez-López回憶道：“當(dāng)我在2019年作為博士生加入Rita的實(shí)驗(yàn)室時(shí)，我們討論了我可以進(jìn)行的幾個(gè)項(xiàng)目，Rita提到BCG疫苗正在用于膀胱癌患者。”Martínez-López記得她在南美洲的童年時(shí)期接種過預(yù)防結(jié)核病的BCG疫苗，后來她也在該疾病領(lǐng)域進(jìn)行過研究?！暗@是我第一次聽說將結(jié)核病疫苗用作癌癥治療。”

“BCG免疫療法仍然相當(dāng)依賴經(jīng)驗(yàn)，”Martínez-López說道?！叭欢?，由于它對(duì)許多人有效，已成為金標(biāo)準(zhǔn)治療方法。令人驚訝的是，即使與目前開發(fā)的許多先進(jìn)免疫療法相比，它也是非常有效的免疫療法。”

治療方法是將BCG疫苗直接注入膀胱。當(dāng)治療有效時(shí)，早期膀胱癌（“非肌肉浸潤(rùn)性”）患者的15年生存率為60%到70%。然而，在30%到50%的病例中，膀胱腫瘤對(duì)BCG治療沒有反應(yīng)。在這些情況下，整個(gè)膀胱必須被切除。

直到現(xiàn)在，BCG疫苗作為免疫調(diào)節(jié)劑清除膀胱腫瘤的具體機(jī)制仍不完全清楚。

研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，膀胱內(nèi)的免疫細(xì)胞，特別是巨噬細(xì)胞，參與其中。他們成功地確定了BCG注射到斑馬魚Avatar后發(fā)生的變化。為此，他們使用了光片顯微鏡和共聚焦成像技術(shù)，使他們能夠以單細(xì)胞分辨率實(shí)時(shí)觀察巨噬細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的相互作用。

研究人員進(jìn)一步表明，當(dāng)斑馬魚Avatar中的巨噬細(xì)胞被耗盡時(shí)，BCG疫苗的抗腫瘤效果完全被阻斷，這表明巨噬細(xì)胞在初始抗腫瘤反應(yīng)中起關(guān)鍵作用。

Rita Fior表示：“Mayra發(fā)現(xiàn)，如果你注射BCG，會(huì)顯著增加進(jìn)入腫瘤的巨噬細(xì)胞數(shù)量?！?/p>

Martínez-López總結(jié)道：“我們不僅揭示了疫苗抗腫瘤作用的第一步機(jī)制，還證明了斑馬魚Avatar模型是腫瘤學(xué)藥物發(fā)現(xiàn)的強(qiáng)大臨床前工具?！?/p>

參考文獻(xiàn)：https://journals.biologists.com/dmm/article/17/8/dmm050693/361492/Macrophages-directly-kill-bladder-cancer-cells

編輯：王洪

排版：李麗