圣猶達(dá)兒童研究醫(yī)院的科學(xué)家們報(bào)告，他們已經(jīng)找到一種方法來提高CAR T細(xì)胞在骨肉瘤中的歸巢能力。這項(xiàng)研究發(fā)表在美國癌癥研究協(xié)會(huì)的期刊《Clinical Cancer Research》上，題為《通過重定向B7-H3.CAR T細(xì)胞至骨肉瘤表達(dá)的趨化因子，提高其歸巢和抗腫瘤活性》。

骨肉瘤的傳統(tǒng)治療方法包括手術(shù)和化療，這些方法已經(jīng)使用了超過50年，凸顯了需要新穎的、更現(xiàn)代的治療方法，如免疫療法。然而，實(shí)體腫瘤提出了額外的挑戰(zhàn)，任何CAR T細(xì)胞技術(shù)必須克服這些挑戰(zhàn)才能成功。

“實(shí)體腫瘤非常堅(jiān)固。這些都是堅(jiān)硬、密集的腫塊，免疫細(xì)胞很難滲透，”圣猶達(dá)外科部的第一和通訊作者Lindsay Talbot博士說?！盀榱耸?a target="_blank" href="http://www.fqxs.cn/tag/%e5%85%8d%e7%96%ab%e7%96%97%e6%b3%95" title="View all posts in 免疫療法">免疫療法對實(shí)體腫瘤有效，我們需要吸引T細(xì)胞到腫瘤部位，幫助它們滲透并保持在那兒以產(chǎn)生持久的反應(yīng)?！?/p>

Talbot和她的同事們專注于第一個(gè)步驟：歸巢。

獨(dú)特的趨化因子幫助T細(xì)胞歸巢到癌癥部位

人類大約有50種趨化因子和20種趨化因子受體。為了改善CAR T細(xì)胞在骨肉瘤中的歸巢能力，研究人員首先必須確定哪些趨化因子在這種特定的癌癥類型中表達(dá)。

“我們使用手術(shù)后收集的患者標(biāo)本來指導(dǎo)我們針對骨肉瘤的趨化因子，無偏地篩選腫瘤產(chǎn)生的趨化因子。這盡可能接近患者體內(nèi)發(fā)生的情況，”圣猶達(dá)的外科醫(yī)生Talbot解釋道?！爱?dāng)你將其與基因表達(dá)數(shù)據(jù)結(jié)合起來時(shí)，你會(huì)得到關(guān)于哪些趨化因子對特定類型癌癥重要的可靠結(jié)果?！?/p>

使用這種方法，研究人員確定了骨肉瘤分泌的兩種趨化因子，CXCL8和CXCL16。然而，CAR T細(xì)胞并不表達(dá)這些趨化因子的受體。

鑒于這種趨化因子/趨化因子受體的不匹配，研究人員修改了靶向骨肉瘤抗原B7-H3的CAR T細(xì)胞，使其表達(dá)識(shí)別這些趨化因子的受體（CXCR2或CXCR6）。他們評(píng)估了這些修改細(xì)胞的歸巢動(dòng)力學(xué)（運(yùn)動(dòng)）和效率，測試它們找到并滲透骨肉瘤的能力。

研究人員發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過改造的細(xì)胞表現(xiàn)出不同的行為。表達(dá)CXCR2的細(xì)胞迅速歸巢并到達(dá)腫瘤部位，但其活動(dòng)在早期就達(dá)到了頂峰。表達(dá)CXCR6的細(xì)胞歸巢稍慢，但同樣達(dá)到了頂峰。值得注意的是，研究人員觀察到在使用CXCR2或CXCR6修飾的B7-H3-CAR T細(xì)胞的轉(zhuǎn)移性疾病模型中，存活時(shí)間較未修飾的B7-H3-CAR T細(xì)胞顯著延長。

研究結(jié)果支持對CXCR修飾的CAR T細(xì)胞進(jìn)行臨床評(píng)估

“當(dāng)在B7-H3.CAR T細(xì)胞中表達(dá)時(shí)，CXCR2和CXCR6修飾賦予了增強(qiáng)的歸巢能力，使其在體內(nèi)外對OS（骨肉瘤）具有更強(qiáng)的歸巢和抗腫瘤活性。與B7-H3.CAR T細(xì)胞治療的老鼠相比，CXCR2和CXCR6-B7-H3.CAR治療的老鼠在轉(zhuǎn)移性模型中表現(xiàn)出更長的存活時(shí)間，”研究人員寫道。

“我們的患者基礎(chǔ)管道確定了針對OS的CAR T細(xì)胞趨化因子受體修飾的靶點(diǎn)。CXCR2和CXCR6的表達(dá)增強(qiáng)了B7-H3.CAR T細(xì)胞的歸巢和抗OS活性。這些發(fā)現(xiàn)支持對CXCR修飾的CAR T細(xì)胞進(jìn)行臨床評(píng)估，以改進(jìn)對OS患者的自體細(xì)胞療法?！?/p>

“我們沒有改變T細(xì)胞殺死腫瘤細(xì)胞的方式；我們改變的是它們到達(dá)腫瘤的效果，這對特異性和毒性有影響，”Talbot繼續(xù)說道?！暗ぷ鬟€沒有結(jié)束，我對利用這一平臺(tái)繼續(xù)向?qū)嶓w腫瘤免疫療法邁進(jìn)感到興奮。”

“免疫療法在癌癥治療中具有巨大潛力，但在實(shí)現(xiàn)這一潛力用于兒童實(shí)體瘤方面仍有很多工作要做，”論文作者、圣猶達(dá)骨髓移植和細(xì)胞治療部門的Christopher DeRenzo博士補(bǔ)充道?！案纳艭AR T細(xì)胞更好地歸巢到骨肉瘤是一個(gè)令人興奮的進(jìn)展，因此我們正在努力將這種實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)與通過臨床試驗(yàn)為患者所做的事情聯(lián)系起來?！?/p>

“通過設(shè)計(jì)一種策略來增加CAR T細(xì)胞歸巢到骨肉瘤部位，Talbot博士和她的團(tuán)隊(duì)展示了這些細(xì)胞在臨床前模型中改善了抗腫瘤活性，”論文作者之一、圣猶達(dá)骨髓移植和細(xì)胞治療部門主席Stephen Gottschalk博士指出。“基于這些發(fā)現(xiàn)，我們致力于將這些‘改良的骨肉瘤發(fā)現(xiàn)者’CAR T細(xì)胞轉(zhuǎn)化到早期臨床測試中?！?/p>

參考文獻(xiàn)：https://aacrjournals.org/clincancerres/article/doi/10.1158/1078-0432.CCR-23-3298/746739/Redirecting-B7-H3-CAR-T-cells-to-Chemokines

編輯：王洪

排版：李麗