斑馬魚是少數(shù)能夠完全愈合斷裂脊髓的脊椎動(dòng)物之一。近期，圣路易斯華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的一項(xiàng)新研究，利用斑馬魚模型詳細(xì)繪制了所有參與脊髓再生的細(xì)胞圖譜。令研究人員驚訝的是，斷裂神經(jīng)元的存活和適應(yīng)能力是實(shí)現(xiàn)脊髓完全再生的關(guān)鍵。研究還發(fā)現(xiàn)，能夠形成新神經(jīng)元的干細(xì)胞雖然在再生過程中起輔助作用，但并不是主要角色。

這項(xiàng)研究發(fā)表在《自然通訊》雜志上，文章題為《斑馬魚使用意想不到的策略再生脊髓》。

與人類和其他哺乳動(dòng)物的脊髓損傷不同，斑馬魚的受損神經(jīng)元會(huì)在損傷后改變其細(xì)胞功能，首先是存活下來，然后在愈合過程中扮演新的重要角色。

“我們發(fā)現(xiàn)，斑馬魚身上大部分甚至全部我們想在人體中實(shí)現(xiàn)的神經(jīng)修復(fù)過程，都是自然發(fā)生的，”資深作者、發(fā)育生物學(xué)副教授Mayssa Mokalled博士說。“我們驚訝地發(fā)現(xiàn)，在損傷發(fā)生后立即出現(xiàn)了強(qiáng)大的神經(jīng)保護(hù)和修復(fù)機(jī)制。我們認(rèn)為這些保護(hù)機(jī)制讓神經(jīng)元能夠在受傷后存活下來，然后獲得一種自發(fā)的可塑性——即功能的靈活性——從而給魚類提供時(shí)間再生新神經(jīng)元，最終實(shí)現(xiàn)完全恢復(fù)。我們的研究確定了一些基因靶點(diǎn)，這些靶點(diǎn)將幫助我們?cè)谌祟惡推渌溉閯?dòng)物的細(xì)胞中促進(jìn)這種可塑性。”

Mokalled和她的同事發(fā)現(xiàn)，幸存受傷神經(jīng)元的靈活性和在受傷后立即重新編程的能力，啟動(dòng)了脊髓再生所需的一系列事件。如果這些受傷神經(jīng)元被禁用，斑馬魚將無法恢復(fù)正常的游泳能力，即使再生干細(xì)胞仍然存在。

在人類和其他哺乳動(dòng)物中，當(dāng)脊髓的長軸被壓碎或切斷時(shí)，會(huì)引發(fā)一系列毒性事件，導(dǎo)致神經(jīng)元死亡，使脊髓環(huán)境對(duì)修復(fù)機(jī)制產(chǎn)生敵意。這種神經(jīng)元毒性可能解釋了使用干細(xì)胞治療人類脊髓損傷的嘗試失敗的原因。新的研究表明，成功治愈人類脊髓損傷的方法必須從保護(hù)受傷神經(jīng)元免于死亡開始，而不是專注于利用干細(xì)胞再生。

“沒有與其他細(xì)胞的連接，神經(jīng)元無法存活，”Mokalled說。“在斑馬魚中，我們認(rèn)為斷裂的神經(jīng)元能夠克服受傷的壓力，因?yàn)樗鼈兊撵`活性幫助它們?cè)谑軅罅⒓唇⑿碌木植窟B接。我們的研究表明，這是一種臨時(shí)機(jī)制，能夠保護(hù)神經(jīng)元免于死亡，并在重建和再生主要脊髓的同時(shí)保留神經(jīng)元電路?！?/p>

有證據(jù)表明，這種能力在哺乳動(dòng)物的神經(jīng)元中是存在但處于休眠狀態(tài)的，因此這些發(fā)現(xiàn)可能有助于開發(fā)新的治療方法。

“我們希望通過識(shí)別在斑馬魚中協(xié)調(diào)這種保護(hù)過程的基因——它們的版本也存在于人類基因組中——能幫助我們找到保護(hù)人類神經(jīng)元免于脊髓損傷后大規(guī)模細(xì)胞死亡的方法，”她說。

雖然這項(xiàng)研究主要關(guān)注神經(jīng)元，但Mokalled表示，脊髓再生非常復(fù)雜，她的團(tuán)隊(duì)未來的工作將深入研究新的細(xì)胞圖譜，了解其他細(xì)胞類型對(duì)脊髓再生的貢獻(xiàn)，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的非神經(jīng)元細(xì)胞（稱為膠質(zhì)細(xì)胞）以及免疫系統(tǒng)和血管系統(tǒng)的細(xì)胞。他們還正在進(jìn)行比較斑馬魚與哺乳動(dòng)物細(xì)胞（包括小鼠和人類神經(jīng)組織）研究結(jié)果的研究。

參考文獻(xiàn)：https://www.nature.com/articles/s41467-024-50628-y

編輯：王洪

排版：李麗