斯德哥爾摩大學(xué)的科學(xué)家及其合作伙伴利用高分辨率基因組工具，繪制了瘧疾寄生蟲在配子體發(fā)育過程中向雄性或雌性性別分化的全球基因圖譜。為了從人類宿主傳遞給蚊子媒介，惡性瘧原蟲（Plasmodium falciparum）必須分化為配子體階段。

與哺乳動物的初級性別決定機(jī)制不同，這種單細(xì)胞寄生蟲如何形成雄性和雌性尚不清楚。

該研究發(fā)表在《自然通訊》上的題為《單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)揭示惡性瘧原蟲配子體發(fā)生過程中雄性和雌性細(xì)胞命運(yùn)的轉(zhuǎn)錄程序》的文章中，揭示了惡性瘧原蟲在性發(fā)育階段一開始直至成熟過程中表達(dá)的基因。在成熟時(shí)，雄性和雌性配子體準(zhǔn)備被雌性按蚊（Anopheles）吸取，從而啟動傳染循環(huán)。

“我們結(jié)合了最先進(jìn)的單細(xì)胞基因組學(xué)與一種新的計(jì)算方法，確定了雄性和雌性配子體發(fā)育軌跡中若干重要基因調(diào)控因子的表達(dá)，”斯德哥爾摩大學(xué)溫納格倫研究所分子生物學(xué)系副教授、研究的資深作者Johan Ankarklev博士解釋道。

這項(xiàng)研究對提高對瘧疾傳播遺傳機(jī)制的理解具有重要意義。一種廣泛保守的轉(zhuǎn)錄因子家族——ApiAP2——被發(fā)現(xiàn)是瘧原蟲生命周期階段分化和發(fā)育中基因表達(dá)的關(guān)鍵調(diào)控因子。

Ankarklev博士補(bǔ)充道：“我們的高分辨率數(shù)據(jù)使我們能夠在計(jì)算上將多個(gè)ApiAP2基因的表達(dá)與雄性或雌性譜系聯(lián)系起來，暗示它們在性別細(xì)胞命運(yùn)決定中的作用。重要的是，我們還確立了一大批新的候選‘驅(qū)動’基因，這些基因可能與雄性和雌性細(xì)胞命運(yùn)有關(guān)，目前我們正在實(shí)驗(yàn)室中利用CRISPR技術(shù)進(jìn)一步探索這些基因?！?/p>

傳統(tǒng)的治療策略主要針對癥狀顯著的無性血液階段感染，效果不一。然而，目前的治療策略并不能阻止瘧疾的傳播。根據(jù)研究人員的說法，這項(xiàng)研究為未來開發(fā)阻斷傳播的治療策略提供了新的重要遺傳標(biāo)記，這是阻止瘧疾傳播的唯一方法。

從進(jìn)化的角度來看，考慮到瘧原蟲是一種古老的微生物真核生物，能夠產(chǎn)生雄性和雌性，新數(shù)據(jù)和分析為真核生物性別進(jìn)化提供了新的信息和線索。

在瘧疾研究方面取得進(jìn)展

單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析允許對單個(gè)細(xì)胞（在本研究中為單個(gè)瘧疾寄生蟲）在特定發(fā)育階段所表達(dá)的基因進(jìn)行快照分析。當(dāng)將數(shù)千個(gè)單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)加入分析中時(shí)，這成為了確定遺傳途徑和發(fā)育分支的重要工具，對譜系追蹤至關(guān)重要。

“通過結(jié)合Pseudotime和RNA Velocity這兩種最近開發(fā)的計(jì)算工具，我們首先將數(shù)千個(gè)細(xì)胞沿著分支的偽時(shí)間軸對齊，然后利用RNA Velocity估算來定義轉(zhuǎn)錄軸上的剪接動力學(xué)，”該研究的主要作者、Ankarklev實(shí)驗(yàn)室的前博士生Mubasher Mohammed博士說，“這使我們能夠預(yù)測出大量雄性和雌性性別命運(yùn)的潛在‘驅(qū)動基因’，有趣的是，其中有很多基因以前并未被注釋?！?/p>

瘧疾傳播階段標(biāo)志著寄生蟲種群數(shù)量的急劇減少，使其成為抗瘧疾控制措施的理想目標(biāo)。

“當(dāng)種群出現(xiàn)這種瓶頸時(shí)，它變得更容易受到藥物和環(huán)境因素的影響，”Ankarklev實(shí)驗(yàn)室的前博士后研究員、研究的共同作者Alexis Dziedziech博士指出。“通過劃定配子體發(fā)育的分子機(jī)制，我們可以針對這些途徑開發(fā)有效的阻斷傳播策略，這對于瘧疾根除工作至關(guān)重要?！?/p>

參考文獻(xiàn)：https://www.nature.com/articles/s41467-024-51201-3

編輯：王洪

排版：李麗