馬薩諸塞大學(xué)阿默斯特分校和麻省大學(xué)陳醫(yī)學(xué)院的研究人員在小鼠中展示了一種新的基于免疫療法的胰腺癌治療方法。該方法結(jié)合了通過(guò)脂質(zhì)納米顆粒（NPs）遞送的STING和TLR4先天免疫激動(dòng)劑，以及靶向腫瘤的MEK抑制劑曲美替尼和CDK4/6抑制劑帕博西尼（簡(jiǎn)稱T/P）的使用。這種組合治療方法在胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）的相關(guān)小鼠模型中顯示了長(zhǎng)期生存效果。

研究結(jié)果發(fā)表在《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志上，研究團(tuán)隊(duì)包括馬薩諸塞大學(xué)阿默斯特分校生物醫(yī)學(xué)工程助理教授Prabhani Atukorale博士和麻省大學(xué)陳醫(yī)學(xué)院分子、細(xì)胞與癌癥生物學(xué)助理教授Marcus Ruscetti博士。Atukorale和Ruscetti是這篇科學(xué)論文的共同通訊作者，他們表示，這種模塊化的治療方法不僅可以根據(jù)個(gè)體患者進(jìn)行定制，還可以用于開(kāi)發(fā)其他類(lèi)型癌癥的治療方法。

胰腺導(dǎo)管腺癌是最常見(jiàn)的胰腺癌類(lèi)型，五年生存率僅為13%，是癌癥死亡的第三大原因。研究人員指出，治療的一個(gè)主要挑戰(zhàn)是腫瘤周?chē)奈h(huán)境。這種纖維化的腫瘤微環(huán)境（TME）具有致密的組織結(jié)構(gòu)，形成屏障，阻止血管生成并阻礙免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)，從而導(dǎo)致化療和免疫治療的失敗。

Atukorale解釋說(shuō)：“由于這些難以治療的腫瘤微環(huán)境的結(jié)構(gòu)，藥物遞送是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)?！?Ruscetti補(bǔ)充道：“胰腺癌通常對(duì)大多數(shù)常規(guī)療法無(wú)反應(yīng)，包括化療，甚至免疫療法?！?/p>

Ruscetti之前的研究表明，兩種癌癥藥物——MEK抑制劑曲美替尼和CDK4/6抑制劑帕博西尼（T/P組合）可以促進(jìn)血管發(fā)育，從而使更多的T細(xì)胞（以及化療藥物）進(jìn)入腫瘤。然而，癌癥會(huì)“欺騙”免疫系統(tǒng)，使其認(rèn)為腫瘤只是正常的健康細(xì)胞團(tuán)。由于T細(xì)胞沒(méi)有被激活，僅僅增加它們的數(shù)量并不足以清除癌癥。

在這項(xiàng)研究中，團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種“多管齊下”的方法，結(jié)合先天免疫激動(dòng)劑和誘導(dǎo)腫瘤衰老的靶向療法，以同時(shí)針對(duì)PDAC中的多種免疫抑制機(jī)制。這一策略針對(duì)兩個(gè)通路：一是干擾素基因刺激劑（STING）通路，它識(shí)別體內(nèi)的病毒感染；二是激活TRL4通路，因?yàn)樗軌蛟鰪?qiáng)STING激活的效果。為了克服腫瘤微環(huán)境對(duì)免疫激動(dòng)劑遞送的阻礙，研究人員將STING和TRL4激動(dòng)劑封裝在一種新型設(shè)計(jì)的脂質(zhì)納米顆粒中。

這項(xiàng)技術(shù)使得激動(dòng)劑能夠有效地穿透腫瘤微環(huán)境，遞送至目標(biāo)細(xì)胞。更重要的是，這種設(shè)計(jì)允許將兩種激動(dòng)劑一起封裝，這是一個(gè)挑戰(zhàn)，因?yàn)樗鼈冊(cè)诨瘜W(xué)上類(lèi)似于“油和水”。Atukorale解釋道：“我們使用生物兼容的脂質(zhì)材料來(lái)封裝功能上協(xié)同但化學(xué)性質(zhì)上不相容的藥物，然后通過(guò)工程技術(shù)將它們定向輸送到需要的地方?！?/p>

這種組合療法在胰腺癌的臨床前小鼠模型中顯示出良好的效果。治療導(dǎo)致納米顆粒在PDAC腫瘤微環(huán)境中的多種細(xì)胞類(lèi)型中被有效吸收，誘導(dǎo)了I型干擾素和其他促炎信號(hào)通路的激活，并引發(fā)了先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)。八只接受治療的小鼠中，有兩只顯示出完全的腫瘤消退，這在該模型中是前所未見(jiàn)的。

盡管研究團(tuán)隊(duì)指出他們的工作仍有局限性，并強(qiáng)調(diào)需要進(jìn)一步研究以應(yīng)對(duì)治療后腫瘤復(fù)發(fā)的問(wèn)題，Ruscetti表示，這些結(jié)果仍然是朝著治愈方向邁出的非常鼓舞人心的一步。

Atukorale還強(qiáng)調(diào)了他們的模塊化設(shè)計(jì)如何能夠?yàn)榛颊咛峁﹤€(gè)性化治療，并表示這種系統(tǒng)能夠通過(guò)調(diào)整激動(dòng)劑比例、藥物組合和靶向分子，適應(yīng)個(gè)體患者的需求。這種方法不僅可以用于胰腺癌，還可能拓展到其他癌癥類(lèi)型的治療，如結(jié)腸癌、肺癌、肝癌和膽管癌。

研究團(tuán)隊(duì)還指出，這種研究的成功很大程度上歸功于麻省大學(xué)兩所機(jī)構(gòu)之間的跨學(xué)科合作。Atukorale表示：“當(dāng)你擁有互補(bǔ)且跨學(xué)科的專(zhuān)業(yè)知識(shí)時(shí)，這樣的系統(tǒng)就容易建立起來(lái)。”

參考文獻(xiàn)：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adj9366

編輯：王洪

排版：李麗