自噬，這一聽起來略顯生僻的詞匯，實(shí)則是真核生物體內(nèi)一個(gè)至關(guān)重要的生命過程。簡(jiǎn)單來說，自噬就是細(xì)胞通過溶酶體這一“垃圾處理器”，將內(nèi)部受損或多余的物質(zhì)進(jìn)行降解，并回收利用的過程。這一機(jī)制對(duì)于維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，確保細(xì)胞的正常生理功能具有不可替代的作用。

近日，蘭州大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院副教授易娟與澳門大學(xué)教授沈漢明領(lǐng)銜的科研團(tuán)隊(duì)，發(fā)現(xiàn)了一種名為spautin-1的小分子物質(zhì)，能夠特異性地激活線粒體自噬，為阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病的治療開辟了全新的道路。相關(guān)論文發(fā)表于《自噬》。

從抑制劑到激動(dòng)劑的華麗轉(zhuǎn)身

線粒體，被譽(yù)為細(xì)胞的“能量工廠”，是細(xì)胞內(nèi)負(fù)責(zé)能量轉(zhuǎn)換和多種生化反應(yīng)的關(guān)鍵細(xì)胞器。線粒體的數(shù)量和功能狀態(tài)，直接關(guān)系到細(xì)胞的健康與活力。

然而，當(dāng)線粒體受損或功能異常時(shí)，它們不僅無法為細(xì)胞提供足夠的能量，反而可能成為細(xì)胞內(nèi)的“定時(shí)炸彈”，引發(fā)一系列病理反應(yīng)。在阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病中，線粒體自噬的受損被認(rèn)為是疾病發(fā)生發(fā)展的重要因素之一。因此，如何有效促進(jìn)線粒體自噬，清除受損的線粒體，成為了科學(xué)家們關(guān)注的焦點(diǎn)。

Spautin-1，這個(gè)最初由袁鈞瑛教授實(shí)驗(yàn)室合成并報(bào)道的小分子物質(zhì)，一直以來都被視為自噬的抑制劑。

“我當(dāng)初的研究是尋找調(diào)控線粒體自噬的新機(jī)制和新靶點(diǎn)來為神經(jīng)退行性疾病的治療提供新的思路或策略?！碧m州大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院易娟副教授告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》，一次偶然的巧合下，她驚奇的發(fā)現(xiàn)了spautin-1的另一面，它竟然能夠特異性地促進(jìn)線粒體自噬！

最初，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)spautin-1能夠抑制由雷帕霉素或饑餓誘導(dǎo)的非選擇性自噬，通過靶向去泛素化酶10（USP10）和去泛素化酶13（USP13），調(diào)控液泡蛋白分選蛋白34（VPS34）-磷脂酰肌醇3-激酶調(diào)節(jié)亞基4（VPS15/PIK3R4）-芐氯素1（BECN1）激酶復(fù)合物的功能。

那么，spautin-1是如何實(shí)現(xiàn)其促進(jìn)線粒體自噬的神奇功效的呢？

揭秘spautin-1的神奇機(jī)制

神經(jīng)元對(duì)能量的需求很高，它們的穩(wěn)態(tài)高度依賴于正常線粒體和線粒體自噬。線粒體自噬屬于選擇性自噬，在神經(jīng)退行性疾?。òò柶澓ＤY和帕金森等）的發(fā)生、發(fā)展中有重要的作用。

易娟說：“線粒體自噬激動(dòng)劑可以有效激活線粒體自噬清除受損傷的線粒體，保證細(xì)胞內(nèi)正常數(shù)量和質(zhì)量的線粒體。阿爾茲海默癥等神經(jīng)降解性疾病主要是導(dǎo)致神經(jīng)元的損傷壞死，而神經(jīng)元的不可再生性成為這類疾病治療不可逾越的障礙?！?/p>

因此，現(xiàn)如今尋找安全有效的線粒體自噬激動(dòng)劑促進(jìn)去除過多功能失調(diào)的線粒體，對(duì)與阿爾茲海默癥相關(guān)的各種組織學(xué)、生化及行為和認(rèn)知是有益的。

線粒體外膜轉(zhuǎn)運(yùn)體是細(xì)胞胞漿中蛋白進(jìn)入線粒體的關(guān)鍵途徑。磷酸酶及張力蛋白同源物誘導(dǎo)的蛋白激酶1（PINK1）被認(rèn)為是線粒體受損的感受器，是啟動(dòng)線粒體自噬的關(guān)鍵分子。

研究發(fā)現(xiàn)，PINK1作為線粒體受損的感受器，在健康線粒體中通過線粒體外膜轉(zhuǎn)運(yùn)復(fù)合物進(jìn)入內(nèi)膜后被降解，受損時(shí)則聚集于外膜激活線粒體自噬。Spautin-1通過結(jié)合線粒體外膜轉(zhuǎn)位酶70阻止PINK1（一種對(duì)線粒體自噬啟動(dòng)至關(guān)重要的蛋白質(zhì)）進(jìn)入線粒體，使全長(zhǎng)PINK1穩(wěn)定于外膜，進(jìn)而促進(jìn)線粒體自噬。

“我們利用分子對(duì)接技術(shù)初步預(yù)測(cè)了spautin-1與線粒體內(nèi)、外膜轉(zhuǎn)運(yùn)復(fù)合物的結(jié)合能力，并通過合成帶有生物素的spautin-1、生物素蛋白質(zhì)體外結(jié)合技術(shù)（pulldown）和CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)證實(shí)線粒體外膜轉(zhuǎn)位酶70是spautin-1穩(wěn)定PINK1并促進(jìn)線粒體自噬的重要靶分子。”易娟表示，從以上的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，初步推測(cè)，spautin-1可能與線粒體外膜轉(zhuǎn)位酶70結(jié)合阻止PINK1進(jìn)入線粒體內(nèi)被水解，全長(zhǎng)的PINK1可穩(wěn)定并錨定在線粒體外膜促進(jìn)線粒體自噬的激活。

如何確保spautin-1的使用濃度既能有效促進(jìn)線粒體自噬又不影響細(xì)胞的存活和線粒體的基本功能？

研究發(fā)現(xiàn)，在實(shí)驗(yàn)室中，spautin-1促進(jìn)線粒體自噬作用的濃度經(jīng)實(shí)驗(yàn)檢測(cè)對(duì)細(xì)胞存活幾乎沒有影響，而且對(duì)線粒體的糖酵解功能也沒有影響。至于對(duì)線粒體其它功能的影響可能是由于spautin-1 對(duì)線粒體其它分子的調(diào)控造成。

Spautin-1的廣闊前景

“我們的研究持續(xù)了將近4年時(shí)間。在研究過程中我最大的感觸就是技術(shù)領(lǐng)域的限制。生命科學(xué)領(lǐng)域深不可測(cè)，每個(gè)研究者在自己熟悉領(lǐng)域的研究如同“盲人摸象”，是很不全面的，要想全面闡述一個(gè)科學(xué)問題，往往需要不同領(lǐng)域的學(xué)者共同參與。”易娟說。

為了驗(yàn)證spautin-1在活體生物中的效果，研究團(tuán)隊(duì)在線粒體熒光標(biāo)記的線蟲（mitoRosella線蟲）模型中進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)。結(jié)果顯示，spautin-1不僅能夠激活線蟲神經(jīng)元的線粒體自噬，還能夠顯著改善阿爾茨海默癥動(dòng)物模型的聯(lián)想學(xué)習(xí)能力。這一發(fā)現(xiàn)不僅為spautin-1作為阿爾茨海默病治療藥物的潛力提供了有力證據(jù)，也為未來相關(guān)藥物的開發(fā)指明了方向。

下一步，研究團(tuán)隊(duì)將計(jì)劃繼續(xù)深入挖掘spautin-1的作用機(jī)制及其在神經(jīng)退行性疾病治療中的潛力。此外，還將關(guān)注spautin-1的分子結(jié)構(gòu)改造和類似物的開發(fā)，以期獲得更高效、更安全的線粒體自噬激動(dòng)劑。

“其實(shí)線粒體自噬和神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生密切相關(guān)，除了在阿爾茨海默病中的作用外，我們初步推測(cè)在帕金森疾病中也會(huì)有相同的效果，當(dāng)然這還需要進(jìn)一步在帕金森疾病的動(dòng)物模型中進(jìn)行驗(yàn)證?！币拙瓯硎?。

基于目前的研究成果，隨著人口老齡化的加劇，阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病率逐年上升，spautin-1或其類似物有望成為治療阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病的有效藥物。然而，從實(shí)驗(yàn)室到臨床的轉(zhuǎn)化并非一蹴而就。但spautin-1的發(fā)現(xiàn)不僅為阿爾茨海默病的治療帶來了新的希望，也為其他神經(jīng)退行性疾病的治療提供了新的思路和策略。（來源：中國(guó)科學(xué)報(bào) 葉滿山）

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1080/15548627.2024.2383145

spautin-1相關(guān)示例圖。蘭州大學(xué)供圖。

來源：《自噬》