近日，中山大學(xué)腫瘤防治中心團(tuán)隊研究發(fā)現(xiàn)了胃癌免疫治療的作用機(jī)理。相關(guān)成果近日在線發(fā)表于《先進(jìn)科學(xué)》（Advanced Science）。

論文共同通訊作者、中山大學(xué)腫瘤防治中心教授周志偉表示，該研究表明，EB病毒（EBV）陽性胃癌中大量浸潤的淋巴細(xì)胞通過持續(xù)分泌IFN-γ上調(diào)吲哚胺2,3-雙加氧酶1（IDO1）表達(dá)，造成腫瘤內(nèi)色氨酸耗竭，從而誘導(dǎo)大量色氨酸>苯丙氨酸替代物的產(chǎn)生，為增強(qiáng)胃癌免疫治療療效提供了新思路。

胃癌是一種起源于胃粘膜上皮的惡性腫瘤，在世界范圍內(nèi)所有癌癥中死亡率和發(fā)病率較高。大多數(shù)胃癌患者被診斷為晚期，5年總生存率僅約30%。近年來，以免疫檢查點(diǎn)抑制劑為代表的免疫療法在胃癌的臨床治療中取得了重大突破。然而，只有一小部分胃癌患者對免疫治療敏感并受益，胃癌患者的預(yù)后仍然欠佳。因此，迫切需要識別免疫微環(huán)境的特征，揭示胃癌免疫治療耐藥的機(jī)制。

根據(jù)癌癥基因組圖譜網(wǎng)絡(luò)，通過遺傳改變，胃癌已被確定為四種不同的亞型，包括微衛(wèi)星不穩(wěn)定/不穩(wěn)定、基因組穩(wěn)定、染色體不穩(wěn)定和EBV陽性亞型。值得注意的是，EBV陽性胃癌以免疫炎癥為特征，表現(xiàn)出豐富的B細(xì)胞和T細(xì)胞浸潤。與EBV陰性胃癌相比，EBV陽性胃癌對免疫治療反應(yīng)更好，生存率更高，這可能與其浸潤淋巴細(xì)胞豐富，程序性死亡受體1（PD-1）表達(dá)較高有關(guān)。在這方面，以EBV陽性胃癌為切入點(diǎn)，全面了解免疫治療反應(yīng)，有望提高免疫治療效果和患者生存率。

研究團(tuán)隊首先利用多重免疫熒光技術(shù)證實：與EBV陰性胃癌相比，EBV陽性胃癌中存在更高豐度的淋巴細(xì)胞浸潤，包括CD4和CD8+ T細(xì)胞，CD20+B細(xì)胞。來自胃癌組織和細(xì)胞系中的免疫組化和氨基酸定量結(jié)果表明，在EBV陽性的胃癌組織中，浸潤淋巴細(xì)胞能持續(xù)分泌IFN-γ，上調(diào)IDO1表達(dá)，最終導(dǎo)致色氨酸水平的大幅下降。通過高精度質(zhì)譜技術(shù)，研究人員在胃癌組織和細(xì)胞系中鑒定出大量由色氨酸耗竭介導(dǎo)產(chǎn)生的色氨酸>苯丙氨酸替代物，該替代物不僅能導(dǎo)致蛋白質(zhì)功能受損，其豐度和免疫激活通路也存在顯著得相關(guān)性。

值得注意的是，EBV陽性胃癌中色氨酸>苯丙氨酸替代物的產(chǎn)生與抗原呈遞和mTOR/eIF4E信號通路的激活有關(guān)，抑制mTOR/eIF4E通路或eIF4E表達(dá)均可抵消色氨酸>苯丙氨酸替代物的產(chǎn)生和抗原提呈。

論文共同通訊作者、中山大學(xué)腫瘤防治中心副主任醫(yī)師陳永明表示，該研究表明mTOR/eIF4E通路通過色氨酸>苯丙氨酸替代翻譯事件加速異常肽的產(chǎn)生和促進(jìn)免疫激活，最終暴露了胃癌的脆弱性，提示伴有mTOR/eIF4E過度激活的EBV陽性胃癌患者可能受益于抗腫瘤免疫治療，為臨床篩選胃癌的免疫治療獲益人群提供了理論依據(jù)。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1002/advs.202402284

來源：《先進(jìn)科學(xué)》、《中國科學(xué)報》