在基因治療領(lǐng)域，迄今為止最成功的案例之一是2017年美國FDA批準的Luxturna，這是一種基于腺相關(guān)病毒（AAV）的基因療法，用于治療因RPE65基因突變導致的遺傳性視網(wǎng)膜疾病——Leber先天性黑蒙癥（LCA）。如今，新的研究結(jié)果顯示了另一種遺傳性眼病——Leber先天性黑蒙癥1型（LCA1）治療的潛力，這種疾病由GUCY2D基因突變引起，通常導致兒童早期失明。

本次研究的目標是評估ATSN-101基因療法在LCA1患者中的安全性及初步療效。ATSN-101是一種基于AAV5載體的基因療法，通過視網(wǎng)膜下注射給藥。研究發(fā)現(xiàn)，部分患者的視力在接受基因治療后改善了100倍，最高劑量組的患者視力提升甚至達到10,000倍。該研究結(jié)果發(fā)表在《柳葉刀》雜志上，題為《ATSN-101基因療法在GUCY2D雙等位基因突變導致的Leber先天性黑蒙癥患者中的安全性和有效性：一項I/II期、多中心、開放標簽、單側(cè)劑量遞增研究》。

共有15名患者參與了I/II期臨床試驗，其中包括三名兒童。所有參與者的視力都非常差，最好的視力檢測結(jié)果也在20/80或更差，即通常視力正常的人可以在80英尺外看清的物體，這些患者必須靠近到20英尺才能看清。

試驗中，ATSN-101基因療法被通過手術(shù)注射到視網(wǎng)膜下，研究按劑量不同分為幾個階段進行。第一階段中，每三名成年患者分別接受低、中、高三種劑量治療；在第二階段中，成年人和兒童均接受了最高劑量的治療。

研究結(jié)果顯示，大多數(shù)患者在治療后的第一個月內(nèi)便開始出現(xiàn)視力改善，且這些改善效果至少持續(xù)12個月。高劑量組的六名患者中，有三人在不同光線條件下通過了導航測試，達到了最高分數(shù)。此外，通過視力表測試和在黑暗環(huán)境中檢測患者對微弱光線的感知能力，也證明了視力的顯著改善。在接受最高劑量治療的九名患者中，有兩名患者的視力改善達到了10,000倍。

正如賓夕法尼亞大學Perelman醫(yī)學院Scheie眼科研究所的Artur Cideciyan博士所描述的那樣，這種10,000倍的改善相當于從需要強烈室內(nèi)照明才能看清，轉(zhuǎn)變?yōu)榭梢栽谠鹿庀驴辞逯車h(huán)境。更有一位患者報告稱，治療后首次能夠僅靠篝火的微光在午夜的戶外環(huán)境中自由行走。

盡管早期預計LCA1患者的視力有較大的改善潛力，Cideciyan博士表示，患者的感光細胞在經(jīng)歷數(shù)十年失明后是否仍能對治療產(chǎn)生反應，之前并不確定。因此，這項多中心臨床試驗的成功非常令人滿意，證明了基因治療在治療遺傳性視網(wǎng)膜退行性疾病中的巨大潛力。

試驗過程中，報告的副作用大多與手術(shù)本身相關(guān)，最常見的是結(jié)膜出血（眼睛表面的小血管破裂），這種情況會自行愈合。此外，有兩名患者出現(xiàn)了眼部炎癥，但通過類固醇治療得以逆轉(zhuǎn)。

這項研究緊隨賓夕法尼亞大學另一項成功的眼科試驗之后。今年早些時候，該研究團隊通過CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)，改善了與CEP290基因突變相關(guān)的另一類型LCA患者的視力，這也是首次將基因編輯技術(shù)應用于兒童患者。

“我們在近期的臨床試驗和早期研究中取得的成功，為約20%因遺傳性視網(wǎng)膜退行性病變引發(fā)的嬰兒失明帶來了治療的希望，”研究教授Tomas Aleman博士說道，“接下來我們將專注于進一步優(yōu)化治療方案，并在確認安全性的基礎(chǔ)上，嘗試對早期病癥進行干預。我們希望類似的方法也能在其他類型的先天性視網(wǎng)膜疾病中取得同樣的積極成果?！?/p>

參考文獻：https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(24)01447-8/fulltext

編輯：王洪

排版：李麗