一項(xiàng)由路德維希癌癥研究所（ludwig institute for cancer research）主導(dǎo)的研究發(fā)現(xiàn)，侵襲性腦癌——膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）的復(fù)發(fā)腫瘤常從放療、手術(shù)和免疫治療等干預(yù)措施破壞的惡性前身的纖維瘢痕中重新生長(zhǎng)。該研究由路德維希洛桑分所的Johanna Joyce博士、Spencer Watson博士和校友Anoek Zomer博士領(lǐng)導(dǎo)，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)多組學(xué)分析，揭示了這些瘢痕如何為腫瘤再生提供支持環(huán)境，并識(shí)別出可以阻斷這些支持的藥物靶點(diǎn)。他們還在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的小鼠模型中驗(yàn)證了組合療法的有效性。

“我們發(fā)現(xiàn)纖維化瘢痕是治療后膠質(zhì)母細(xì)胞瘤復(fù)發(fā)的關(guān)鍵因素，瘢痕為腫瘤再生提供了一個(gè)保護(hù)性環(huán)境，”Joyce博士表示?！拔覀兊难芯勘砻鳎ㄟ^(guò)在現(xiàn)有治療方案中加入抗纖維化藥物，阻斷大腦中的瘢痕形成，可能有助于防止膠質(zhì)母細(xì)胞瘤復(fù)發(fā)并改善治療效果?！痹撗芯堪l(fā)表在《Cancer Cell》雜志上，論文題為“抗CSF-1R治療誘發(fā)的纖維化反應(yīng)加劇膠質(zhì)母細(xì)胞瘤復(fù)發(fā)”。

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是成年人中最常見且最具侵襲性的腦癌類型。盡管科學(xué)界對(duì)該癌癥的治療進(jìn)行了大量研究和努力，患者在確診后平均預(yù)期壽命仍約為14個(gè)月。標(biāo)準(zhǔn)治療包括手術(shù)、以替莫唑胺為基礎(chǔ)的化療和分次電離輻射。然而，幾乎所有的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤在治療后都會(huì)復(fù)發(fā)，凸顯了更深入了解治療抵抗機(jī)制的必要性。

本次研究的起點(diǎn)可以追溯到2016年，當(dāng)時(shí)Joyce實(shí)驗(yàn)室在小鼠模型中探索克服膠質(zhì)母細(xì)胞瘤免疫治療抵抗的策略。這種實(shí)驗(yàn)性療法通過(guò)抑制巨噬細(xì)胞集落刺激因子-1受體（CSF-1R）信號(hào)傳導(dǎo)，重新編程腫瘤相關(guān)的免疫細(xì)胞，誘導(dǎo)顯著的腫瘤縮小。然而，研究也發(fā)現(xiàn)，大約一半的小鼠在初期對(duì)治療產(chǎn)生反應(yīng)后復(fù)發(fā)，并且復(fù)發(fā)的腫瘤幾乎都發(fā)生在最初腫瘤形成的瘢痕旁。

在新研究中，Joyce團(tuán)隊(duì)通過(guò)分析來(lái)自接受膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療患者的腫瘤樣本，確認(rèn)了人類大腦中治療后也會(huì)發(fā)生纖維化瘢痕，并且與腫瘤復(fù)發(fā)密切相關(guān)。這種纖維化不僅出現(xiàn)在免疫治療后，也在手術(shù)和放療后被觀察到。免疫熒光成像（IF）揭示了患者組織中瘢痕在腫瘤切除腔附近的形成，類似于小鼠手術(shù)模型中的發(fā)現(xiàn)。

為了深入研究纖維化與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤復(fù)發(fā)的關(guān)系，研究人員利用多組學(xué)技術(shù)分析了瘢痕和腫瘤微環(huán)境的細(xì)胞和分子特征。這些技術(shù)包括單細(xì)胞基因表達(dá)分析、組織蛋白質(zhì)綜合分析，以及由Watson博士開發(fā)的超復(fù)雜免疫熒光成像（HIFI），該技術(shù)可以同時(shí)觀察多種分子標(biāo)志物，從而精確描繪腫瘤微環(huán)境的詳細(xì)地圖。

研究表明，治療后腫瘤血管周圍的細(xì)胞功能發(fā)生變化，類似于纖維母細(xì)胞，負(fù)責(zé)生成纖維化瘢痕。這些血管周圍的纖維母細(xì)胞樣細(xì)胞（PDFL）在腫瘤消退區(qū)域擴(kuò)散，并受到炎癥因子如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）的激活。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)顯示，阻斷TGF-β信號(hào)和抑制神經(jīng)炎癥的藥物組合能夠有效抑制纖維化瘢痕的形成，并顯著延長(zhǎng)小鼠的存活時(shí)間。

研究人員指出，盡管目前的研究還存在一些局限性，但抑制治療引發(fā)的纖維化反應(yīng)有可能顯著改善膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的治療效果。未來(lái)的研究可能會(huì)發(fā)現(xiàn)更好的藥物靶點(diǎn)，用于組合療法，從而進(jìn)一步提高治療的成功率。

參考文獻(xiàn)：https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1535610824003118

編輯：王洪

排版：李麗