胰腺中的細(xì)胞在面對過多壓力時會逐漸受損，尤其是炎癥和高血糖等壓力因素會加速這些細(xì)胞的破壞，從而增加2型糖尿病（T2D）的發(fā)生風(fēng)險。

最近，杰克遜實(shí)驗(yàn)室（JAX）的研究人員通過對人類胰島細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，一些已知會增加糖尿病風(fēng)險的DNA序列變化，與胰腺細(xì)胞應(yīng)對不同分子壓力的能力密切相關(guān)。研究結(jié)果表明，攜帶這些基因變異的人，當(dāng)胰腺細(xì)胞暴露于壓力和炎癥時，這些產(chǎn)生胰島素的細(xì)胞更容易出現(xiàn)功能衰竭或死亡。

這項(xiàng)研究指出了與細(xì)胞壓力和糖尿病風(fēng)險相關(guān)的數(shù)十個基因，其中一個基因已經(jīng)成為治療2型糖尿病并發(fā)癥的藥物靶點(diǎn)。研究的聯(lián)合負(fù)責(zé)人Michael L. Stitzel博士表示：“我們希望通過靶向這些基因及相關(guān)通路，開發(fā)出預(yù)防和治療2型糖尿病的新方法。我們的研究為這些基因和通路提供了新的見解。” Stitzel博士與Duygu Ucar博士及團(tuán)隊(duì)在《Cell Metabolism》期刊上發(fā)表了題為《人類胰島細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與細(xì)胞因子壓力反應(yīng)的多組學(xué)圖譜提供了2型糖尿病的基因?qū)W見解》的論文，強(qiáng)調(diào)了基因組層面對胰島細(xì)胞壓力反應(yīng)的深入理解。

當(dāng)活細(xì)胞面對諸如損傷、炎癥或營養(yǎng)變化等挑戰(zhàn)時，它們會激活一系列保護(hù)性反應(yīng)以應(yīng)對并逆轉(zhuǎn)這些壓力。然而，持續(xù)的壓力最終會使這些細(xì)胞不堪重負(fù)，導(dǎo)致其功能減弱甚至死亡。2型糖尿病的核心特征便是胰島β細(xì)胞在面對胰島素抵抗時，功能下降或死亡，無法分泌足夠的胰島素。

在胰腺的胰島β細(xì)胞中，兩種細(xì)胞壓力與2型糖尿病的發(fā)生密切相關(guān)。第一種是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）壓力，當(dāng)細(xì)胞被迫生產(chǎn)大量蛋白質(zhì)（如胰島素以調(diào)節(jié)血糖水平）時，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)會變得不堪重負(fù)。第二種是細(xì)胞因子壓力，當(dāng)免疫系統(tǒng)發(fā)送過量炎癥信號時，這種壓力會加劇，如肥胖和代謝性疾病中常見的炎癥反應(yīng)。這兩種壓力都會導(dǎo)致β細(xì)胞停止分泌胰島素，甚至死亡。

Stitzel團(tuán)隊(duì)的研究重點(diǎn)是找出胰島細(xì)胞在應(yīng)對這兩種壓力時，所涉及的基因和蛋白質(zhì)。他們通過實(shí)驗(yàn)讓健康的人類胰島細(xì)胞暴露于會引發(fā)ER壓力或細(xì)胞因子壓力的化學(xué)物質(zhì)中，隨后跟蹤細(xì)胞內(nèi)RNA分子的變化以及DNA區(qū)域的開放或緊密程度。結(jié)果顯示，有超過5000個基因在面對ER壓力或細(xì)胞因子壓力時會發(fā)生表達(dá)變化，表明胰島細(xì)胞在不同壓力下啟動了不同的反應(yīng)路徑。

研究還發(fā)現(xiàn)，DNA中的一些調(diào)控區(qū)域在面對壓力時也會發(fā)生改變，其中有86個調(diào)控區(qū)域含有與糖尿病風(fēng)險相關(guān)的基因變異。這表明，攜帶這些基因變異的人群，其胰島細(xì)胞在面對壓力時的應(yīng)對能力可能較差，從而更容易發(fā)展為糖尿病。正如Stitzel所說，“環(huán)境因素（如肥胖和糖尿?。┦强蹌影鈾C(jī)的外因，而遺傳因素則是裝填子彈的內(nèi)因?！?/p>

其中一個備受關(guān)注的基因是MAP3K5，它與ER壓力下胰島β細(xì)胞的死亡有關(guān)。實(shí)驗(yàn)顯示，MAP3K5基因表達(dá)水平越高，β細(xì)胞在ER壓力下越容易死亡。而抑制或刪除該基因則可以增強(qiáng)細(xì)胞的耐受性，減少細(xì)胞死亡。這為開發(fā)靶向MAP3K5的藥物提供了新的思路，比如已有藥物Selonsertib，它通過靶向MAP3K5來減緩糖尿病的嚴(yán)重并發(fā)癥風(fēng)險。Stitzel表示，未來可能通過這些基因靶點(diǎn)來開發(fā)預(yù)防糖尿病的新療法，從而幫助胰島細(xì)胞在面對壓力時維持正常功能。

參考文獻(xiàn)：https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S155041312400370X

編輯：周敏

排版：李麗