馬里蘭大學(xué)（UMD）主導(dǎo)的一項(xiàng)研究可能為亨欽森-吉爾福德早衰癥（HGPS）的治療帶來(lái)新的突破。HGPS是一種罕見(jiàn)的遺傳疾病，會(huì)導(dǎo)致兒童過(guò)早衰老，目前尚無(wú)治愈方法。

UMD細(xì)胞生物學(xué)與分子遺傳學(xué)教授曹侃博士的實(shí)驗(yàn)室，與美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）和杜克大學(xué)的科學(xué)家合作，發(fā)現(xiàn)了一種與早衰癥動(dòng)物模型心血管健康相關(guān)的蛋白質(zhì)——血管生成素-2（Ang2）。這一發(fā)現(xiàn)或?qū)槿祟?lèi)治療帶來(lái)新的希望。對(duì)于患有HGPS的患者，心力衰竭和中風(fēng)是導(dǎo)致死亡的主要原因，這類(lèi)患者的預(yù)期壽命通常在6到20歲之間。

該研究的主要作者、生物學(xué)博士生Sahar Vakili表示，新的研究結(jié)果“非常有前景”?！斑@可能為針對(duì)HGPS患者心血管并發(fā)癥的治療帶來(lái)新的方向，而這些并發(fā)癥目前是影響兒童死亡率的主要原因。更重要的是，這項(xiàng)研究的發(fā)現(xiàn)還可能適用于其他與衰老相關(guān)的疾病，其中內(nèi)皮功能障礙同樣扮演重要角色?！?/p>

Vakili是發(fā)表在《Aging Cell》期刊上的論文“血管生成素-2逆轉(zhuǎn)早衰癥血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙”的第一作者。論文總結(jié)道：“我們的研究表明，Ang2或其激動(dòng)劑可能成為治療HGPS的潛在療法?！?/p>

HGPS是由LMNA基因中的一個(gè)點(diǎn)突變引發(fā)的，這一基因通常會(huì)生成一種叫做拉明A的蛋白質(zhì)，但突變后會(huì)產(chǎn)生一種有毒的拉明A變體，稱(chēng)為早衰蛋白（progerin）。

HGPS又被稱(chēng)為“本杰明·巴頓癥”，會(huì)引發(fā)諸如皮膚皺紋、關(guān)節(jié)僵硬、脫發(fā)以及體脂減少等與衰老相關(guān)的癥狀。加速的動(dòng)脈粥樣硬化，導(dǎo)致心臟病發(fā)作和中風(fēng)，是這些患者主要的死亡原因。作者指出，內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙對(duì)HGPS相關(guān)心血管疾病的發(fā)生起到了關(guān)鍵作用。內(nèi)皮細(xì)胞負(fù)責(zé)襯覆人體血管系統(tǒng)，包括心臟，控制物質(zhì)進(jìn)出血流的過(guò)程。內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)可能導(dǎo)致一系列疾病，包括心血管疾病、中風(fēng)、血栓和動(dòng)脈粥樣硬化。

△一幅野生型小鼠主動(dòng)脈的共聚焦圖像，染色為人類(lèi)拉明A/C（綠色）、Ang2（紅色）和細(xì)胞核（藍(lán)色）。[圖片由Sahar Vakili/UMD提供]

曹侃團(tuán)隊(duì)希望通過(guò)深入研究?jī)?nèi)皮細(xì)胞之間的信號(hào)傳遞，揭示HGPS如何引發(fā)心血管并發(fā)癥。他們假設(shè)，早衰蛋白的表達(dá)會(huì)干擾內(nèi)皮細(xì)胞的正常通信，從而導(dǎo)致血管功能障礙。

研究結(jié)果顯示，血管生成素-2在早衰癥患者中顯著減少，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能受損。研究還發(fā)現(xiàn)，外源添加Ang2可以改善內(nèi)皮細(xì)胞的健康，恢復(fù)血管生成、正常的細(xì)胞遷移，并恢復(fù)一氧化氮的水平。這些對(duì)于維持健康的血管系統(tǒng)至關(guān)重要。Ang2通過(guò)激活內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS），改善了血管平滑肌細(xì)胞的信號(hào)傳遞，這意味著它可能成為治療HGPS相關(guān)血管功能障礙的潛在療法。

△提出的工作模型：早衰蛋白積累引發(fā)壓力，導(dǎo)致Ang2表達(dá)和分泌及其下游效應(yīng)物的減弱。Ang2誘導(dǎo)的Tie2受體激活A(yù)KT信號(hào)通路，從而改善HGPS內(nèi)皮細(xì)胞的一氧化氮生產(chǎn)、血管生成、生存、遷移和分泌物。[圖片由Sahar Vakili/UMD提供。]

目前，HGPS的治療手段只能減少如心臟病和中風(fēng)等致命并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，無(wú)法根治該病。曹侃表示，他們的研究雖無(wú)法徹底治愈早衰癥，但可能通過(guò)改善健康狀況，為患者爭(zhēng)取更多時(shí)間。

她補(bǔ)充道，Ang2不僅僅作用于內(nèi)皮細(xì)胞，還可能對(duì)其他組織類(lèi)型有益，包括骨骼和脂肪組織，因?yàn)檠軐?duì)全身營(yíng)養(yǎng)、氧氣和廢物的運(yùn)輸至關(guān)重要。曹侃自2005年博士后期間開(kāi)始研究早衰癥，并且對(duì)未來(lái)充滿(mǎn)信心。她計(jì)劃與NIH團(tuán)隊(duì)合作，探索如何將Ang2有效地應(yīng)用于早衰癥動(dòng)物模型。

“雖然離徹底治愈早衰癥還有距離，但我們離目標(biāo)越來(lái)越近，”曹侃說(shuō)道，“從研究角度來(lái)說(shuō)，我們正在全力推進(jìn)，我能看到隧道盡頭的曙光。”

參考文獻(xiàn)：http://dx.doi.org/10.1111/acel.14375

編輯：王洪

排版：李麗