8歲女孩艾瑪·布羅德本特（Emma Broadbent）罹患一種尚未命名的罕見神經(jīng)發(fā)育障礙，導致她必須依靠輪椅行動，且無法說話，伴有嚴重的智力障礙。她的病癥屬于一類被稱為發(fā)育性和癲癇性腦?。―evelopmental and Epileptic Encephalopathy, DEE）的神經(jīng)發(fā)育障礙。

最近，科學家發(fā)現(xiàn)了導致CHD2基因過度表達的機制，這對艾瑪這樣的患者有著重要影響。研究表明，CHD2蛋白的過度產生是由于編碼長鏈非編碼RNA（lncRNA）的CHD2旁抑制調控RNA（CHASERR）基因的一個拷貝被刪除。CHASERR在正常情況下發(fā)揮抑制作用，如同“剎車”一樣，控制CHD2的生成。當該基因缺失時，CHD2蛋白的產生就失去了控制。

這一重要發(fā)現(xiàn)由一組國際科學家和醫(yī)生科學家團隊完成，研究成果發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學雜志》上。研究的第一作者、Broad研究所高級博士后研究員兼布萊根婦女醫(yī)院神經(jīng)學家Vijay Ganesh博士表示：“這是一個罕見疾病，全球范圍內的合作與數(shù)據(jù)共享對于這類基因發(fā)現(xiàn)至關重要?！贝送猓芯窟€突顯了在科學研究中，跨學科合作和數(shù)據(jù)共享平臺的重要性。

研究的突破始于對小鼠模型的研究，Weizmann科學研究所的Igor Ulitsky博士及其團隊首先發(fā)現(xiàn)，CHASERR基因的缺失與CHD2蛋白的過量生產存在關聯(lián)。與此同時，西北大學醫(yī)學院的Gemma Carvill博士的研究團隊發(fā)現(xiàn)CHD2的變異與DEE的發(fā)生有關，該病癥表現(xiàn)為嚴重的癲癇發(fā)作和發(fā)育遲緩。

在具體研究中，科學家發(fā)現(xiàn)，患有這種罕見疾病的患者在CHASERR基因的一條DNA鏈上缺失了部分片段。該缺失導致CHD2基因旁的蛋白質生成過多，這一現(xiàn)象與之前CHD2相關疾病研究中由于蛋白質生成不足而導致腦發(fā)育障礙的結果相反。

值得注意的是，這是首次有研究表明單個lncRNA基因的缺失與人類疾病有關。之前的研究曾發(fā)現(xiàn)雙拷貝lncRNA基因的缺失與骨骼和大腦發(fā)育的疾病有關。這一研究重新定義了CHD2基因，表明其表達量過多或過少都會影響大腦的正常發(fā)育。

對于艾瑪?shù)母改竵碚f，找到這種罕見疾病的根源無疑是多年來不斷努力的結果。經(jīng)過多年的尋求，他們參與了Broad研究所的罕見基因組項目以及美國國家衛(wèi)生研究院的未確診疾病計劃。在這些項目的幫助下，艾瑪?shù)幕蛲蛔儽话l(fā)現(xiàn)，同時，他們還與其他CHD2相關疾病的家庭建立了聯(lián)系，提供了更多的線索。

最終，科學家們通過分析艾瑪?shù)娜蚪M和轉錄組數(shù)據(jù)，確認了CHASERR基因的缺失與CHD2過度表達的聯(lián)系。隨后，研究人員利用艾瑪?shù)钠つw細胞生成了神經(jīng)祖細胞，進一步證實了這一機制。

艾瑪?shù)母赣H布萊恩·布羅德本特（Brian Broadbent）表示，這一診斷不僅為艾瑪?shù)牟“Y提供了答案，還為其他可能面臨類似情況的兒童帶來了希望。他們希望科學界能進一步研究CHASERR的功能，并開發(fā)出相關的治療手段。

研究團隊正在探索利用基因療法來調節(jié)CHASERR的表達，以控制CHD2蛋白的生成。一種可能的治療方案是使用反義寡核苷酸（ASO）療法來部分抑制CHD2或CHASERR的表達，進而為患者帶來治療效果。

Ganesh博士表示：“這一研究展示了一種隱藏在基因組中的調控機制，為那些需要精確表達的基因提供了新的研究方向。未來還需要更多的研究來證明這種‘恰到好處’的基因調控是否能夠實現(xiàn)最佳的治療效果?！?/p>

參考鏈接：https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2400718

編輯：王洪

排版：李麗