生動(dòng)表達(dá)了瘙癢帶來(lái)的痛苦

過(guò)敏或蚊蟲(chóng)叮咬等組胺依賴的急性瘙癢

可通過(guò)抗組胺類藥物有效緩解

然而，非組胺依賴的全身性慢性瘙癢

迄今仍無(wú)法通過(guò)藥物進(jìn)行治療

困擾了大量慢性瘙癢患者

昨晚

北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院雷曉光課題組

生命科學(xué)學(xué)院李毓龍課題組

與首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院陳煜課題組合作

在國(guó)際權(quán)威期刊Cell上發(fā)表了

相關(guān)的開(kāi)拓性研究成果

為解決膽汁淤積的慢性瘙癢

提供全新的研究思路

最終開(kāi)發(fā)出對(duì)膽汁淤積等肝膽疾病

具有良好治療效果且克服了

傳統(tǒng)藥物瘙癢副作用的候選藥物分子

該科學(xué)突破將極大推動(dòng)

相關(guān)疾病的創(chuàng)新藥物開(kāi)發(fā)

參與該論文的通訊作者和第一作者

臨床醫(yī)學(xué)難題的全新突破

膽酸在人體中具有至關(guān)重要的生理功能，主要參與脂肪的消化吸收和膽固醇的代謝調(diào)節(jié)。作為肝臟中膽固醇代謝的終產(chǎn)物，膽酸通過(guò)腸肝循環(huán)不斷再利用，維持著機(jī)體的代謝平衡。然而，當(dāng)肝膽疾病導(dǎo)致膽汁流動(dòng)受阻，發(fā)生膽汁淤積時(shí)，膽酸無(wú)法正常代謝，導(dǎo)致其在體內(nèi)積累。高達(dá)80%的膽汁淤積患者伴有嚴(yán)重的、全身性瘙癢癥狀，膽汁淤積瘙癢嚴(yán)重影響病人的睡眠質(zhì)量，極大地影響了病人的生活質(zhì)量，甚至?xí)罨颊弋a(chǎn)生抑郁和自殺傾向。然而，膽汁淤積瘙癢的分子機(jī)制仍不明確，且缺少有效的治療藥物。針對(duì)這一醫(yī)學(xué)難題和臨床需求，科學(xué)界與制藥工業(yè)界一直在尋求創(chuàng)新的解決方案。

北京大學(xué)雷曉光課題組一直致力于利用化學(xué)生物學(xué)等多學(xué)科交叉的策略，揭示慢性瘙癢的分子機(jī)制和治療手段（Nat. Chem. Biol. 2023, 19: 81-90）。在該研究中，北京大學(xué)雷曉光課題組與李毓龍課題組及北京佑安醫(yī)院陳煜課題組開(kāi)展合作，深入闡明了膽汁淤積瘙癢的分子機(jī)制，首次解析了膽酸分子與“癢”受體蛋白的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，最終開(kāi)發(fā)出對(duì)膽汁淤積等肝膽疾病具有良好治療效果且克服了傳統(tǒng)藥物瘙癢副作用的候選藥物分子，將極大推動(dòng)相關(guān)疾病的創(chuàng)新藥物開(kāi)發(fā)。

膽汁淤積慢性瘙癢的分子機(jī)制

雷曉光課題組與北京佑安醫(yī)院陳煜主任團(tuán)隊(duì)合作，收集到數(shù)十例有瘙癢癥狀或無(wú)明顯瘙癢癥狀的膽汁淤積病人血漿樣本。研究者通過(guò)分析這些病人血漿中的28種不同膽酸成分，發(fā)現(xiàn)在伴有瘙癢癥狀的膽汁淤積患者中，一種包含了特殊修飾的3位羥基磺酸化膽酸（BA-3S）含量顯著高于無(wú)瘙癢癥狀的患者。這類磺酸化修飾的膽酸有望作為一種新的生物標(biāo)志物，用于預(yù)測(cè)和監(jiān)測(cè)瘙癢的發(fā)生。早在2019年，李毓龍課題組與雷曉光課題組合作，發(fā)現(xiàn)在人類背根神經(jīng)節(jié)中表達(dá)的G蛋白偶聯(lián)受體MRGPRX4（簡(jiǎn)稱：hX4）能感應(yīng)內(nèi)源性膽酸分子并被激活，從而導(dǎo)致系統(tǒng)性瘙癢的發(fā)生（Yu, et al. elife, 2019）。然而，具體哪種類型的膽酸分子可以更有效地激活hX4，hX4是怎樣被膽酸分子激活的等一系列科學(xué)問(wèn)題還亟待闡明。

3位羥基磺酸化修飾膽酸在伴有膽汁淤積瘙癢的病人血漿中顯著升高

3位羥基磺酸化修飾能夠增強(qiáng)對(duì)hX4的親和力導(dǎo)致更嚴(yán)重的瘙癢癥狀

針對(duì)這一系列疑問(wèn)，研究充分證明了在膽汁淤積瘙癢病人體內(nèi)，磺酸化修飾的膽酸是激活“癢”受體hX4的主要貢獻(xiàn)者。為了進(jìn)一步揭示hX4與膽酸分子相關(guān)作用的分子機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)利用低溫冷凍電鏡技術(shù)（cryo-EM），成功地解析了磷酸化修飾膽酸（DCA-3P）與hX4的高分辨率復(fù)合物結(jié)構(gòu)，詳細(xì)闡明了膽酸激活hX4的分子機(jī)制。這一結(jié)構(gòu)信息展示了膽酸分子中的3號(hào)位羥基基團(tuán)和磺酸化修飾在激活hX4過(guò)程中發(fā)揮的關(guān)鍵作用，為理解膽酸誘發(fā)瘙癢提供了全新視角。

DCA-3P與hX4的cryo-EM復(fù)合物結(jié)構(gòu)

DCA-3P激活hX4的分子機(jī)制

先導(dǎo)藥物分子C7的研發(fā)

在對(duì)膽酸和瘙癢機(jī)制進(jìn)行深入研究的同時(shí)，研究團(tuán)隊(duì)關(guān)注到現(xiàn)有的治療原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）的臨床藥物奧貝膽酸（OCA）在治療過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的瘙癢副作用。雖然OCA作為法尼醇X受體（FXR）的強(qiáng)效激動(dòng)劑，已廣泛應(yīng)用于臨床，然而其劑量依賴性的瘙癢副作用一定程度上也限制了OCA的應(yīng)用。在本研究中，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明OCA引發(fā)瘙癢副作用正是因?yàn)槠浼せ盍薶X4受體?；趯?duì)膽酸類化合物激活hX4的分子機(jī)制研究，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)OCA進(jìn)行了精準(zhǔn)的結(jié)構(gòu)改造，去除了其激活hX4的關(guān)鍵基團(tuán)——3號(hào)位羥基，設(shè)計(jì)了全新的先導(dǎo)化合物C7。實(shí)驗(yàn)表明，C7失去了激活“癢”受體hX4的能力，因而不會(huì)引發(fā)瘙癢副作用，但保留了起療效的對(duì)FXR的激活能力。在多個(gè)動(dòng)物模型中，C7展現(xiàn)出對(duì)PBC，非酒精性脂肪肝炎（NASH）等肝臟疾病的良好治療效果，并且不產(chǎn)生瘙癢副作用。這一重要科學(xué)發(fā)現(xiàn)與具有治療潛能的先導(dǎo)藥物分子的誕生為臨床肝膽疾病治療提供了全新的可能，也有望針對(duì)膽汁淤積瘙癢這一未被滿足的臨床需求開(kāi)發(fā)出“first-in-class”的原創(chuàng)性候選藥物分子。

基于結(jié)構(gòu)對(duì)OCA進(jìn)行改造產(chǎn)生的化合物C7喪失了導(dǎo)致瘙癢的功能

雷曉光教授構(gòu)思了最初概念并啟動(dòng)該項(xiàng)研究，并與李毓龍教授管理整個(gè)研究項(xiàng)目。北京大學(xué)雷曉光教授、李毓龍教授，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院陳煜教授為論文的共同通訊作者。前沿交叉學(xué)科研究院博士研究生楊軍（雷曉光課題組）、前沿交叉學(xué)科研究院博士畢業(yè)生趙天軍（李毓龍課題組）、雷曉光課題組副研究員范俊萍博士和陳煜課題組鄒懷賓博士為該論文的共同第一作者，其他作者也作出了重要貢獻(xiàn)。該研究得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)、北京分子科學(xué)國(guó)家研究中心、北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合研究中心、北京市“卓越青年科學(xué)家計(jì)劃”、新基石基金會(huì)科學(xué)探索獎(jiǎng)等項(xiàng)目和單位的資助。

來(lái)源：北京大學(xué)微信公眾號(hào)