來(lái)自中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所的研究人員發(fā)表了題為“Targeting Epigenetic Crosstalk as a Therapeutic Strategy for?EZH2-Aberrant Solid Tumors”的文章，針對(duì)目前腫瘤表觀(guān)遺傳抗腫瘤藥物的臨床用藥困境，揭示了決定組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶EZH2抑制劑實(shí)體瘤療效響應(yīng)的核心機(jī)制，提出了新的腫瘤分群策略和聯(lián)合用藥方案，為廣大EZH2高表達(dá)腫瘤的個(gè)性化治療指明了方向。

這一研究成果公布在9月13日的Cell雜志上，由中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所耿美玉課題組、丁健課題組和譚敏佳課題組聯(lián)合攻關(guān)完成，這項(xiàng)研究直擊熱點(diǎn)，主要針對(duì)腫瘤表觀(guān)遺傳異常的精準(zhǔn)治療策略。

表觀(guān)遺傳是控制基因組序列信息到蛋白功能和細(xì)胞功能的大門(mén)，是后天因素以及環(huán)境與人體信息交流的途徑。表觀(guān)遺傳異常是導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的重要因素。染色體中組蛋白的修飾特征是表觀(guān)遺傳的重要表現(xiàn)形式，通過(guò)控制基因轉(zhuǎn)錄的開(kāi)與關(guān)決定著癌基因和抑癌基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控。組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶EZH2是表觀(guān)領(lǐng)域備受關(guān)注的抗腫瘤靶點(diǎn)，已有多個(gè)抑制劑處于臨床研究。

但是，現(xiàn)有的臨床前和臨床前研究證據(jù)均表明，EZH2抑制劑僅對(duì)個(gè)別含有EZH2激活突變的血液系統(tǒng)腫瘤具有一定的治療效果，對(duì)實(shí)體瘤治療基本無(wú)效，從而極大的限制了這類(lèi)抑制劑的臨床研究與應(yīng)用空間。

在這篇文章中，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)對(duì)近百株腫瘤細(xì)胞EZH2抑制劑的敏感性和表觀(guān)遺傳動(dòng)態(tài)修飾變化進(jìn)行系統(tǒng)篩查，結(jié)合基于蛋白組組學(xué)的組蛋白修飾全景檢測(cè)分析發(fā)現(xiàn)，抑制EZH2會(huì)影響數(shù)十種組蛋白修飾狀態(tài)改變，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞蛋白修飾譜的重塑。

其中，組蛋白H3K27位上的甲基化（H3K27me）與乙酰化（H3K27ac）之間的相互轉(zhuǎn)化，啟動(dòng)不同腫瘤細(xì)胞中癌基因信號(hào)通路的差異活化，是導(dǎo)致EZH2抑制劑耐藥的重要原因。

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞中本底另一組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶MLL1的表達(dá)水平差異，是決定H3K27me與H3K27ac轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵。在大多數(shù)的腫瘤特別是實(shí)體瘤中，EZH2和MLL1均高表達(dá)，因此，EZH2抑制劑在抑制H3K27甲基化的同時(shí)，MLL1會(huì)招募p300和CBP形成復(fù)合物并催化H3K27乙酰化，加速H3K27me與H3K27ac之間的轉(zhuǎn)化。

這一發(fā)現(xiàn)打破了EZH2在大多數(shù)腫瘤中獨(dú)立存在、發(fā)揮生物學(xué)功能認(rèn)識(shí)的局限，揭示EZH2生物學(xué)功能的發(fā)揮與H3K27甲基化與乙酰化互為依存、相互牽制的調(diào)控模式密切相關(guān)，為EZH2抑制劑、p300和BRD4抑制劑聯(lián)合應(yīng)用提供合理依據(jù)。

表觀(guān)遺傳的異常在得到抑制劑控制的狀態(tài)下，反饋性激活激酶信號(hào)通路可能是腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥、賴(lài)以生存的重要原因。團(tuán)隊(duì)研究人員進(jìn)一步通過(guò)系統(tǒng)性多維組學(xué)的分析，從組蛋白修飾譜-轉(zhuǎn)錄譜-蛋白質(zhì)譜-磷酸化譜的協(xié)同差異化分析發(fā)現(xiàn)，H3K27甲基化與乙?；瑫r(shí)抑制時(shí)，能夠?qū)е录っ窶APK信號(hào)通路的異常激活，證實(shí)表觀(guān)遺傳調(diào)控與細(xì)胞磷酸化信號(hào)網(wǎng)絡(luò)的交互調(diào)控在表觀(guān)遺傳藥物耐藥產(chǎn)生的作用。

這一研究的發(fā)現(xiàn)突破現(xiàn)有認(rèn)識(shí)局限，有望將EZH2抑制劑的應(yīng)用推廣到EZH2高表達(dá)的實(shí)體腫瘤，極大地拓展了這類(lèi)抑制劑的臨床應(yīng)用空間，并為難治性腫瘤三陰性乳腺癌、胰腺癌和肝癌提供了治療方案。重要的是，該項(xiàng)研究首次提出的基于MLL1生物標(biāo)志物指導(dǎo)的針對(duì)EZH2高表達(dá)腫瘤的三級(jí)治療策略，特別是提出的聯(lián)合臨床現(xiàn)有藥物BRD4或MAPK通路抑制劑，有望實(shí)現(xiàn)較廣范圍覆蓋EZH2高表達(dá)腫瘤群體的精準(zhǔn)治療方案，同時(shí)為其他類(lèi)型表觀(guān)遺傳抑制劑的個(gè)性化治療提供了成功范例，具有普遍的指導(dǎo)意義。

原文標(biāo)題：

Targeting Epigenetic Crosstalk as a Therapeutic Strategy for EZH2-Aberrant Solid Tumors

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(18)31119-X

來(lái)源：生物通