來自中國科學院上海藥物研究所的研究人員發(fā)表了題為“Targeting Epigenetic Crosstalk as a Therapeutic Strategy for?EZH2-Aberrant Solid Tumors”的文章，針對目前腫瘤表觀遺傳抗腫瘤藥物的臨床用藥困境，揭示了決定組蛋白甲基轉移酶EZH2抑制劑實體瘤療效響應的核心機制，提出了新的腫瘤分群策略和聯(lián)合用藥方案，為廣大EZH2高表達腫瘤的個性化治療指明了方向。

這一研究成果公布在9月13日的Cell雜志上，由中國科學院上海藥物研究所耿美玉課題組、丁健課題組和譚敏佳課題組聯(lián)合攻關完成，這項研究直擊熱點，主要針對腫瘤表觀遺傳異常的精準治療策略。

表觀遺傳是控制基因組序列信息到蛋白功能和細胞功能的大門，是后天因素以及環(huán)境與人體信息交流的途徑。表觀遺傳異常是導致腫瘤發(fā)生的重要因素。染色體中組蛋白的修飾特征是表觀遺傳的重要表現(xiàn)形式，通過控制基因轉錄的開與關決定著癌基因和抑癌基因的轉錄調控。組蛋白甲基轉移酶EZH2是表觀領域備受關注的抗腫瘤靶點，已有多個抑制劑處于臨床研究。

但是，現(xiàn)有的臨床前和臨床前研究證據(jù)均表明，EZH2抑制劑僅對個別含有EZH2激活突變的血液系統(tǒng)腫瘤具有一定的治療效果，對實體瘤治療基本無效，從而極大的限制了這類抑制劑的臨床研究與應用空間。

在這篇文章中，研究團隊通過對近百株腫瘤細胞EZH2抑制劑的敏感性和表觀遺傳動態(tài)修飾變化進行系統(tǒng)篩查，結合基于蛋白組組學的組蛋白修飾全景檢測分析發(fā)現(xiàn)，抑制EZH2會影響數(shù)十種組蛋白修飾狀態(tài)改變，導致腫瘤細胞蛋白修飾譜的重塑。

其中，組蛋白H3K27位上的甲基化（H3K27me）與乙?；℉3K27ac）之間的相互轉化，啟動不同腫瘤細胞中癌基因信號通路的差異活化，是導致EZH2抑制劑耐藥的重要原因。

研究團隊進一步研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞中本底另一組蛋白甲基轉移酶MLL1的表達水平差異，是決定H3K27me與H3K27ac轉化的關鍵。在大多數(shù)的腫瘤特別是實體瘤中，EZH2和MLL1均高表達，因此，EZH2抑制劑在抑制H3K27甲基化的同時，MLL1會招募p300和CBP形成復合物并催化H3K27乙酰化，加速H3K27me與H3K27ac之間的轉化。

這一發(fā)現(xiàn)打破了EZH2在大多數(shù)腫瘤中獨立存在、發(fā)揮生物學功能認識的局限，揭示EZH2生物學功能的發(fā)揮與H3K27甲基化與乙酰化互為依存、相互牽制的調控模式密切相關，為EZH2抑制劑、p300和BRD4抑制劑聯(lián)合應用提供合理依據(jù)。

表觀遺傳的異常在得到抑制劑控制的狀態(tài)下，反饋性激活激酶信號通路可能是腫瘤細胞產生耐藥、賴以生存的重要原因。團隊研究人員進一步通過系統(tǒng)性多維組學的分析，從組蛋白修飾譜-轉錄譜-蛋白質譜-磷酸化譜的協(xié)同差異化分析發(fā)現(xiàn)，H3K27甲基化與乙?；瑫r抑制時，能夠導致激酶MAPK信號通路的異常激活，證實表觀遺傳調控與細胞磷酸化信號網絡的交互調控在表觀遺傳藥物耐藥產生的作用。

這一研究的發(fā)現(xiàn)突破現(xiàn)有認識局限，有望將EZH2抑制劑的應用推廣到EZH2高表達的實體腫瘤，極大地拓展了這類抑制劑的臨床應用空間，并為難治性腫瘤三陰性乳腺癌、胰腺癌和肝癌提供了治療方案。重要的是，該項研究首次提出的基于MLL1生物標志物指導的針對EZH2高表達腫瘤的三級治療策略，特別是提出的聯(lián)合臨床現(xiàn)有藥物BRD4或MAPK通路抑制劑，有望實現(xiàn)較廣范圍覆蓋EZH2高表達腫瘤群體的精準治療方案，同時為其他類型表觀遺傳抑制劑的個性化治療提供了成功范例，具有普遍的指導意義。

原文標題：

Targeting Epigenetic Crosstalk as a Therapeutic Strategy for EZH2-Aberrant Solid Tumors

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(18)31119-X

來源：生物通