如果說小分子化藥是驚芒掣電、長(zhǎng)虹經(jīng)天的西門吹雪，那大分子生物藥就是一劍西來、天外飛仙的葉孤城。絕代雙驕、惺惺相惜，共同演繹了一出醫(yī)藥圈里的決戰(zhàn)紫禁之巔。

近年來，生物藥如雨后春筍般高速發(fā)展。2017年全球生物藥品市場(chǎng)總規(guī)模約為2770億美元，預(yù)計(jì)2022年這一數(shù)字將達(dá)到4520億美元。2018年FDA共批準(zhǔn)了59個(gè)新藥，其中17個(gè)為生物藥BLA申請(qǐng)，兩項(xiàng)數(shù)字都創(chuàng)下歷史新高。目前全球涉足生物仿制藥研發(fā)的藥企數(shù)量已經(jīng)接近200家。無論是不斷刷新紀(jì)錄的全球藥王Humira，還是具有里程碑意義的O-K雙雄，抑或是耳熟能詳?shù)牧_氏抗腫瘤三件套，生物藥在帶給患者更多治療選擇和可能的同時(shí)，在醫(yī)藥發(fā)展史上也寫下了濃墨重彩的一筆。

生物類似藥（又稱生物仿制藥）作為生物藥一部分，如今也在極速擴(kuò)張。由于比化藥仿制藥有更高的利潤(rùn)和技術(shù)準(zhǔn)入門檻，以及相對(duì)于新藥更低的研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，使得這一領(lǐng)域成為新的兵家必爭(zhēng)之地。經(jīng)歷了十余年的深入摸索與持續(xù)運(yùn)行后，歐洲的生物仿制藥體系已經(jīng)相對(duì)比較健全。生物仿制藥的大面積滲透極大地降低了政府和民眾的藥費(fèi)支出，豐富的經(jīng)驗(yàn)以及嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膽B(tài)度造就了EMA精細(xì)嚴(yán)密的監(jiān)管體系。歐洲生物仿制藥市場(chǎng)在蓬勃發(fā)展的同時(shí)也為全球其他地區(qū)樹立了良好的標(biāo)桿與典范。

美國(guó)雖然是全球最大的藥品市場(chǎng)，但由于前期沒有明確的概念界定，法規(guī)指南起步較晚，同時(shí)在專利、市場(chǎng)等多個(gè)環(huán)節(jié)都存在部分制約因素，一定程度上限制了生物仿制藥在美國(guó)的快速發(fā)展。但近年來美國(guó)政府和仿制藥公司都在積極消除阻力，加速仿制藥登陸美國(guó)市場(chǎng)，并取得了不小的成效。路雖遠(yuǎn)，行則將至，未來值得憧憬與期待。

市場(chǎng)概況

截止目前，美國(guó)已批準(zhǔn)的生物制劑超過200個(gè)。雖然只有2%的美國(guó)人在使用生物藥進(jìn)行治療，但美國(guó)市場(chǎng)的生物藥支出卻占到了其全部處方藥支出的近40%。根據(jù)IQVIA報(bào)道，2018年美國(guó)市場(chǎng)生物藥總收入約為1820億美元，其中尚無仿制藥競(jìng)爭(zhēng)的生物藥市場(chǎng)總規(guī)模為1590億美元；預(yù)計(jì)2023年美國(guó)市場(chǎng)生物藥總收入將達(dá)到3190億美元，在美國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)總收入中占比將接近50%（上述金額均以發(fā)票價(jià)格計(jì)算，非凈價(jià)）。

來源：IQVIA report

生物藥占據(jù)了近年來全球和美國(guó)藥品銷售額榜單TOP10中的一半以上。美國(guó)市場(chǎng)2018年銷售額排名TOP10生物藥的總銷售額達(dá)到500億美元，其中8個(gè)為單抗注射劑，另有一個(gè)抗體融合蛋白和一個(gè)原核注射劑，涵蓋了包括TNF-α、HER2、VEGF、CD20和PD-1的五大熱門靶點(diǎn)。10個(gè)產(chǎn)品中已有7個(gè)存在已獲批的生物仿制藥，其中英夫利昔單抗和聚乙二醇非格司亭已有對(duì)應(yīng)的生物仿制藥在市銷售。

2018年美國(guó)市場(chǎng)生物藥銷售額TOP10（億美元）

截至目前，F(xiàn)DA共批準(zhǔn)了18個(gè)以351(k)程序申報(bào)的生物仿制藥，涉及阿達(dá)木單抗等9個(gè)品種，單克隆抗體類產(chǎn)品占絕大多數(shù)，主要集中在Sandoz等8家公司手中，基本涵蓋了目前全球生物仿制藥領(lǐng)域的中堅(jiān)力量，其中Pfizer名下共有4個(gè)產(chǎn)品獲批，加之Celltrion申報(bào)的Inflectra也由其銷售， 成為最大贏家。Sandoz和Celltrion兩大巨頭各有3個(gè)產(chǎn)品獲批。受限于原研專利、市場(chǎng)策略等因素，18個(gè)獲批產(chǎn)品中目前僅有7個(gè)產(chǎn)品在美國(guó)上市，就上市產(chǎn)品表現(xiàn)而言也是參差不齊，與原研市場(chǎng)份額相比或已不分伯仲，或仍難以望其項(xiàng)背。

美國(guó)351(K)途徑申報(bào)的生物仿制藥獲批情況一覽

競(jìng)爭(zhēng)格局

美國(guó)的生物仿制藥雖然相對(duì)于歐洲起步較晚且審評(píng)進(jìn)度比較緩慢，但從另一個(gè)角度而言也提高了準(zhǔn)入門檻，短期內(nèi)的競(jìng)爭(zhēng)比較有限，獲得的利潤(rùn)會(huì)更加可觀。近年來全球各大制藥巨頭紛紛瞄準(zhǔn)美國(guó)生物仿制藥市場(chǎng)，通過自身研發(fā)、合作授權(quán)引入和收購等多種途徑不斷豐富自身的生物仿制藥產(chǎn)品線，以期加快進(jìn)度盡早進(jìn)入市場(chǎng)，生物仿制藥領(lǐng)域的軍備競(jìng)賽持續(xù)升級(jí)。

縱觀各路豪強(qiáng)，既有Sandoz、Celltrion這種傳統(tǒng)生物仿制藥高手，也有從小分子轉(zhuǎn)戰(zhàn)生物仿制藥的Teva、Mylan等化藥仿制藥大佬。此外Amgen、Pfizer等原研巨頭也開始新藥仿制雙管齊下，開啟了別樣精彩的雙重人生。即便是體量稍小一些的Lupin、Amneal等行業(yè)潛力股也是毫不猶豫紛紛入手，一時(shí)間產(chǎn)品線里要沒幾個(gè)生仿藥著實(shí)拿不出手。2017年4月FDA在報(bào)告中指出通過研發(fā)前會(huì)議信息統(tǒng)計(jì)當(dāng)時(shí)共有66個(gè)針對(duì)美國(guó)市場(chǎng)的生物仿制藥項(xiàng)目，涉及了23種原研參照藥。如今兩年已過，數(shù)量已不可同日而語。

全球生物仿制藥巨頭美國(guó)市場(chǎng)產(chǎn)品線一覽表

從各大巨頭在美國(guó)推薦的生物仿制藥產(chǎn)品管線看，基本數(shù)量都接近10個(gè)左右，涵蓋了目前炙手可熱的阿達(dá)木單抗、貝伐珠單抗等多個(gè)重磅生物藥。Sandoz憑借Omnitrope和Zaxio先后拿下歐洲和美國(guó)兩個(gè)第一仿，迅速的市場(chǎng)滲透、雄厚的自身研發(fā)實(shí)力加之歐洲市場(chǎng)豐富的生仿藥經(jīng)驗(yàn)為其美國(guó)市場(chǎng)的迅速發(fā)展打下了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)；Amgen身為老牌生物原研藥巨頭研發(fā)實(shí)力毋庸置疑，與Allergan的強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)手如虎添翼，創(chuàng)新仿制同步進(jìn)行中相互促進(jìn)，做到知己知彼，百戰(zhàn)不殆也不再遙遠(yuǎn)；Mylan起步晚但加速度快，先后與Bicon和Momenta達(dá)成戰(zhàn)略聯(lián)盟，涉及近20個(gè)生仿藥產(chǎn)品，近兩年已經(jīng)先后拿下曲妥珠單抗和聚乙二醇化非格司亭兩個(gè)重磅產(chǎn)品，足以傲立群雄。雖然Momenta去年的戰(zhàn)略性退出會(huì)對(duì)其未來造成一定潛在影響，但畢竟是多管齊下，不會(huì)造成根本性的撼動(dòng)；Celltrion是當(dāng)之無愧的亞洲驕傲，能把一個(gè)領(lǐng)域盡可能做到極致也是實(shí)屬不易，在從CMO成功升級(jí)到生物仿制藥巨頭后，如今的韓國(guó)巨人也開啟了向著生物創(chuàng)新藥進(jìn)軍的轉(zhuǎn)型2.0版本，做精做細(xì)依然是其不懈的追求；Hospira的并入使得Pfizer如魚得水，即便是產(chǎn)品的重疊也是幸福的煩惱，當(dāng)前已獲批和審評(píng)中產(chǎn)品達(dá)到6個(gè)，整體進(jìn)度獨(dú)占鰲頭。優(yōu)秀是一種習(xí)慣，宇宙大藥廠的生物仿制藥未來令人期待；Samsung Bioepis用實(shí)力證明Note7的鍋我不背，真硬核才是王道，豐富的產(chǎn)品線以及Biogen、Merck兩大高手的實(shí)力加持，生物制藥圈里韓國(guó)制造并非只有一個(gè)。

價(jià)格體系

眾所周知，美國(guó)市場(chǎng)的化學(xué)仿制藥競(jìng)爭(zhēng)異常激烈。一旦仿制藥上市，市場(chǎng)價(jià)格會(huì)被迅速拉低，個(gè)別片劑價(jià)格能夠降到原研的1/200，慘烈程度可想而知。生物仿制藥相對(duì)門檻較高，技術(shù)壁壘和資金投入的高要求在一定程度上決定了相對(duì)緩和的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)，同時(shí)前期研發(fā)的巨大投入和后期生產(chǎn)的高昂成本也決定了生物仿制藥不可能像化藥仿制藥那般可以無限制的低到白菜價(jià)。

來源：Drug Channel

美國(guó)的藥品流通體系相對(duì)比較繁瑣，在現(xiàn)金流、貨物流和兩大流通方向上存在著生產(chǎn)商、批發(fā)商、保險(xiǎn)付款方、PBM（藥品福利管理）、藥房和患者多個(gè)環(huán)節(jié)，彼此之間存在各種合同關(guān)系。在決定藥品凈價(jià)的現(xiàn)金流中，藥品價(jià)格被多個(gè)環(huán)節(jié)以折扣、返點(diǎn)等方式加以扣除和影響，各個(gè)中間環(huán)節(jié)各取所需，力爭(zhēng)做到大家都挺好。

美國(guó)生物仿制藥上市WAC價(jià)格一覽表

生物仿制藥在上市時(shí)都會(huì)首先公布批發(fā)商采購價(jià)格（Wholesaler acquisition cost，WAC）。此價(jià)格只是一個(gè)初始基礎(chǔ)參照，并未將后期渠道流通過程中的折扣、返點(diǎn)等計(jì)算在內(nèi)，會(huì)高于實(shí)際銷售的凈價(jià)。當(dāng)前美國(guó)市場(chǎng)已上市生物仿制藥最初設(shè)定的WAC與原研產(chǎn)品WAC相比折扣率在15%-36%之間，首仿的折扣率相對(duì)更低。當(dāng)產(chǎn)品在市場(chǎng)上流通一段時(shí)間（一般半年）后，就可以根據(jù)各渠道實(shí)際銷售情況計(jì)算出一定時(shí)期該產(chǎn)品的平均銷售價(jià)格（Average sales cost，ASP）。與WAC價(jià)格相比，ASP為更低的凈價(jià)，更能反映出產(chǎn)品的實(shí)際銷售價(jià)格。

來源：CMS.gov

Sandoz的Zarxio是采用351(K)途徑后在美國(guó)第一個(gè)獲批的生物仿制藥，于2015年9月率先上市，其上市時(shí)WAC價(jià)格為原研產(chǎn)品Neupogen WAC價(jià)格的85%，而在其銷售半年以后的2016Q1 ASP價(jià)格則相當(dāng)于原研ASP價(jià)格的78%。Zarxio的ASP價(jià)格相對(duì)于上市時(shí)的WAC價(jià)格下降了17%，而原研產(chǎn)品Neupogen的ASP價(jià)格相對(duì)于其WAC價(jià)格只下降了8%。

來源：BioPharma Dive

再來看另外一個(gè)生物仿制藥英夫利昔單抗。默沙東的Renflexis于2017年11月上市時(shí)，另外一個(gè)生物仿制藥Pfizer的Inflectra已經(jīng)在市場(chǎng)上銷售了約8個(gè)月。Renflexis的WAC價(jià)格相較于Remicade（原研）、Inflectra的WAC價(jià)格分別下降了35.5%和20.4%。Remicade和Inflectra的ASP價(jià)格則分別是自身WAC價(jià)格的79.6和69.2%。

隨著產(chǎn)品的銷售，ASP價(jià)格也處在不斷的變化之中，增長(zhǎng)或降低取決于生產(chǎn)商具體的銷售策略。對(duì)于首家生物仿制藥來說，競(jìng)爭(zhēng)較小，一般實(shí)際ASP相較于WAC有20%-30%的降幅。隨著后續(xù)新的生物仿制藥的加入，競(jìng)爭(zhēng)加會(huì)加劇，對(duì)于首家、后入者和原研而言，為了應(yīng)對(duì)競(jìng)爭(zhēng)和獲取新的市場(chǎng)份額都需要對(duì)折扣、返點(diǎn)比例進(jìn)行實(shí)時(shí)的下調(diào)。

從下圖可以看出，在2016-2018的時(shí)間里，Sandoz的Zarxio銷量不斷上升，2018Q3市場(chǎng)份額達(dá)到了38%，開始超越原研躍居榜首。Neulasta在與仿制藥的競(jìng)爭(zhēng)中銷量不斷下滑，份額從2016年初的73%下滑到了2018年末的37%。Teva的Grastim是以351(a)而非351(K)程序獲批，在某種意義上也可以理解成為一個(gè)與Zarxio相似的Biosimilar。三年的時(shí)間里，Grastim變化幅度很小，份額比較穩(wěn)定的維持在21%-25%之間。

反觀另一產(chǎn)品英夫利昔單抗，原研公司在仿制藥上市前與保險(xiǎn)付款方簽訂了包含巨大返點(diǎn)率的多年獨(dú)家合同，極大地限制了仿制藥的市場(chǎng)拓展，特別是第一家仿制藥剛上市時(shí)處境最為艱難，在最初以WAC價(jià)格為基準(zhǔn)計(jì)算報(bào)銷額的模式使其很難將價(jià)格大幅下調(diào)。仿制藥上市已有兩年多，原研產(chǎn)品Remicade所受的沖擊相對(duì)非常有限，依然占據(jù)著90%以上的市場(chǎng)份額，Pfizer的Inflectra雖然是首家上市，但當(dāng)前銷量份額僅有5%，第二家上市的Renflexis更為悲催，上市一年多的時(shí)間里份額不足2%。FDA報(bào)告中支出英夫利昔單抗生物仿制藥的廣泛應(yīng)用可以每年為政府醫(yī)保和商業(yè)保險(xiǎn)節(jié)省近5億美元的開支，對(duì)于單個(gè)病人而言則可以每年節(jié)省近4400美元的支出，然而事與愿違。

Remicade的例子在一定程度上也反映了保險(xiǎn)報(bào)銷領(lǐng)域部分規(guī)定的不合理，除了生仿藥生產(chǎn)商自身通過靈活的市場(chǎng)策略盡可能促進(jìn)產(chǎn)品銷售以外，政府及其相關(guān)機(jī)構(gòu)也在著力通過調(diào)整報(bào)銷比例等多種措施推動(dòng)生物仿制藥的進(jìn)一步滲透。

以Medicare B部分為例，最初對(duì)于新上市生物仿制藥的報(bào)銷金額為WAC價(jià)格*（1+6%），在銷售約半年計(jì)算得到ASP后，計(jì)算公式將以ASP為參照改為生物仿制藥ASP價(jià)格+6%原研參照產(chǎn)品價(jià)格，所有的生物仿制藥使用一個(gè)共同的HCPCS code（醫(yī)療保健操作項(xiàng)目編碼），均按照同一公式計(jì)算保險(xiǎn)金額。如此操作的弊端在于生物仿制藥保險(xiǎn)報(bào)銷金額將受制于原研品自身ASP價(jià)格，不同生物仿制藥之間也無法進(jìn)行區(qū)分。變更后于2018年初開始實(shí)施的新的計(jì)算方式將原先在生物仿制藥ASP價(jià)格基礎(chǔ)上附加的原研參照品價(jià)格的6%修改為了生物仿制藥自身ASP價(jià)格的6%，通過此舉在生物仿制藥與原研產(chǎn)品競(jìng)爭(zhēng)基礎(chǔ)上增加了生物仿制藥之間的競(jìng)爭(zhēng)，每個(gè)是生物仿制藥也都將擁有自身獨(dú)特的HCPCS code用于新計(jì)算方式下的報(bào)銷。

Source：CMS.gov

此外，生物仿制藥將從2019年起被納入Medicare D 部分的覆蓋缺口折扣計(jì)劃，未來生物仿制藥將有更大的空間提供折扣和返點(diǎn)，從而更好的與原研產(chǎn)品進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)。在政府醫(yī)保之外，商業(yè)保險(xiǎn)對(duì)于生物仿制藥的接受程度也在逐步提高，覆蓋面日漸擴(kuò)大。從總體方向看，生物仿制藥面臨的不利阻力將會(huì)逐漸減小、整體向好，只是變化仍然需要一定的時(shí)間。

來源：Symphony Health

自動(dòng)替換

在美國(guó)，小分子化藥領(lǐng)域存在著自動(dòng)替換機(jī)制。 一般情況下，除非醫(yī)生在開具處方時(shí)明確標(biāo)出不可用仿制藥進(jìn)行替換，小分子化藥仿制藥在藥房層面幾乎均可進(jìn)行自動(dòng)替換，這種自動(dòng)替換機(jī)制以州立法的形式予以規(guī)定，當(dāng)然各州法律的具體規(guī)定略有差別，有松有緊。絕大多數(shù)州規(guī)定只要橙皮書列出該仿制藥與參照藥等效即可直接自動(dòng)替換，規(guī)定較緊的一些州則要求自動(dòng)替換還需征得開具處方的醫(yī)生和患者的明確同意，還有極個(gè)別州針出于安全考慮對(duì)部分窄治療指數(shù)產(chǎn)品（NTIdrug）予以限制，列入清單的此類產(chǎn)品不得進(jìn)行自動(dòng)替換。

生物藥分子結(jié)構(gòu)遠(yuǎn)比化學(xué)藥復(fù)雜，生物合成生物藥的結(jié)構(gòu)后，通常還有翻譯后修飾的過程，這些變化對(duì)藥物的生物活性至關(guān)重要。上述特點(diǎn)注定生物仿制藥不可能和原研生物藥完全一樣，即使是同一家公司生產(chǎn)的同一種原研的生物藥，不同批次也會(huì)有一定差異。生物藥自身的特殊性使得其無法像小分子化藥那樣直接進(jìn)行自動(dòng)替換，即便是藥政監(jiān)管已經(jīng)相當(dāng)健全的歐盟對(duì)此態(tài)度也是相當(dāng)謹(jǐn)慎，是否可以替換由各成員國(guó)自行決定，目前多國(guó)已經(jīng)有條件的逐步開始允許進(jìn)行生物仿制藥替換，但依然沒有完全放開。美國(guó)市場(chǎng)生物仿制藥的替換同樣由各州自行立法決定，可進(jìn)行替換的最基本前提是該生物仿制藥必須被FDA評(píng)定為interchangeable（可互換的），各州還可以像化藥那樣設(shè)置開具處方的醫(yī)生有權(quán)提出不可替換、替換必須征得醫(yī)生同意等其他限制條款。2014年9月，佛羅里達(dá)等8各州率先通過了生物仿制藥替換的相關(guān)立法，2017年這一數(shù)字已經(jīng)增加到28個(gè)。

一個(gè)生物仿制藥被認(rèn)定為interchangeable需要進(jìn)行更多額外的實(shí)驗(yàn)以提供數(shù)據(jù)證明其與原研參照藥具有相同的臨床效果，互換對(duì)藥效和安全性的影響必須經(jīng)過充分的評(píng)估。產(chǎn)品的FDA可互換性評(píng)定情況可以從日常更新的紫皮書（purple book）中查到，purple book與化藥常用的橙皮書（orange book）類似，始于2014年9月，包含了通過351(a)和351(k)程序批準(zhǔn)的全部生物藥（包括生物創(chuàng)新藥和仿制藥）的相關(guān)基本信息。目前所獲批的17個(gè)生物仿制藥均未被授予可互換資格，生物仿制藥的自動(dòng)替換在美國(guó)目前還只是停留在理論層面，即便已有州立法的相關(guān)規(guī)定，實(shí)際實(shí)施仍然需要一段時(shí)間的等待。

由于自動(dòng)替換制度的存在，小分子化藥并不需要大規(guī)模的推廣活動(dòng)，每個(gè)分銷商只需有與GPO、批發(fā)商等機(jī)構(gòu)對(duì)接的少量銷售人員即可滿足需求。生物仿制藥由于擁有自己的品牌，與原研產(chǎn)品的競(jìng)爭(zhēng)模式和傳統(tǒng)的小分子化學(xué)仿制藥模式有很大不同。生物仿制藥因其與原研產(chǎn)品類似的特殊性，需要采用與原研產(chǎn)品相近的各種推廣活動(dòng)，以求短時(shí)間內(nèi)讓醫(yī)生、藥師和患者等各個(gè)環(huán)節(jié)建立對(duì)其產(chǎn)品的認(rèn)知。Sandoz的Zarxio在2015和2016兩年的推廣費(fèi)用分別為150萬美元和90萬美元，從其2016年推廣費(fèi)用的所屬方式分布來看，銷售代表的直接學(xué)術(shù)推廣占比為54%，其次為雜志等傳統(tǒng)渠道（40%）和電子網(wǎng)絡(luò)等新興渠道（6%）。

開發(fā)歷程

生物制劑的研發(fā)過程相當(dāng)復(fù)雜，生物仿制藥相比小分子化藥仿制藥在研發(fā)時(shí)間和資金輸出上都要大大超出，雖然整個(gè)過程的復(fù)雜性和相關(guān)投入相比創(chuàng)新藥的研發(fā)還略遜一籌，但對(duì)于生物仿制藥研發(fā)企業(yè)而言已經(jīng)足夠考驗(yàn)，燒錢程度遠(yuǎn)非一般小公司可以承受。過硬的研發(fā)實(shí)力和雄厚的資金支持缺一不可，同時(shí)在一定程度上也要承擔(dān)著研發(fā)失敗特別是末期臨床實(shí)驗(yàn)過不了的風(fēng)險(xiǎn)，所以仿制藥前面加了生物二字后門檻也就自然高了起來。

來源：Pfizer Report

生物仿制藥的研發(fā)需要經(jīng)歷工藝研究和細(xì)胞庫建立等早期工作(一般12個(gè)月)， 臨床前研究（一般12個(gè)月）和規(guī)模不等的臨床試驗(yàn)（一般是I期和III期，分別需耗時(shí)1年和2-3年）等多個(gè)步驟，算下來申報(bào)前的研發(fā)大致需要耗時(shí)5-9年，資金投入多在1億美元以上。對(duì)于創(chuàng)新藥而言一般研發(fā)周期都在10年以上，投入多在20億美元以上，而小分子化藥仿制藥一般研發(fā)周期不會(huì)多于2年，資金投入多低于500萬美元。

臨床結(jié)束、數(shù)據(jù)整理和文件申報(bào)并非終點(diǎn)，只是預(yù)示著進(jìn)入了后期新的階段，前期研發(fā)經(jīng)歷了大風(fēng)大浪，后期的FDA審評(píng)和專利訴訟依舊不可掉以輕心。如果資料齊全、一切順利，從申報(bào)到最終獲批一般僅需要10個(gè)月的時(shí)間，而一旦被FDA認(rèn)定需要補(bǔ)充數(shù)據(jù)審評(píng)，時(shí)間就會(huì)根據(jù)補(bǔ)充情況被無限期延后，特別是一些需要進(jìn)行額外臨床試驗(yàn)的情況著實(shí)令人頭痛。所以同樣是FDA的CR letter，有的公司可以迅速補(bǔ)充資料后重新申報(bào)，幾個(gè)月后又是一條好漢，有的公司無法短期內(nèi)迅速完成只能延后重新申報(bào)甚至無限期暫停項(xiàng)目。FDA對(duì)于不同產(chǎn)品的關(guān)注點(diǎn)和審評(píng)思路也不盡相同，這也直接導(dǎo)致了不同產(chǎn)品的審評(píng)時(shí)間會(huì)差別較大。

獲批后能不能上市又要看專利訴訟進(jìn)展如何。各讓一步、握手和解著實(shí)皆大歡喜，但很多時(shí)候前期依舊需要經(jīng)歷一段漫長(zhǎng)的拉鋸戰(zhàn)，如果碰見死磕的原研，拉鋸戰(zhàn)的時(shí)間將會(huì)進(jìn)一步延長(zhǎng)。阿達(dá)木單抗的情況只能算是個(gè)例，前面的和解了，后面的自然也就沒那么難了。

從前期研發(fā)到臨床試驗(yàn)，從文件審評(píng)到專利訴訟，生物仿制藥的研發(fā)過程可謂步步驚心，風(fēng)險(xiǎn)貫穿整個(gè)周期，時(shí)間和金錢的高額投入也注定了沒有任何一家公司可以有實(shí)力擁有像小分子化藥那樣動(dòng)輒覆蓋幾十甚至幾百個(gè)產(chǎn)品的研發(fā)管線。生物仿制藥的研發(fā)還是要量力而行，在質(zhì)而不在量，不輕上，上必精。

專利訴訟

按照BPCIA的規(guī)定，美國(guó)生物仿制藥相關(guān)的專利訴訟被分為兩個(gè)階段，第一個(gè)階段被稱為專利舞蹈（patent dance），顧名思義也就是生物仿制藥申請(qǐng)人與持有專利的原研公司相互交換產(chǎn)品和專利信息的過程。生物仿制藥BLA申請(qǐng)被FDA受理后的20天內(nèi)，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)向生物藥原研企業(yè)提供一份申請(qǐng)的副本，并披露生物仿制藥的生產(chǎn)流程，而在收到副本后的60天內(nèi)，原研公司應(yīng)當(dāng)向申請(qǐng)人提供一份其認(rèn)為被侵權(quán)的專利清單，并指出可以許可給生物仿制藥藥申請(qǐng)人的專利。

生物類似藥申請(qǐng)人在收到專利清單的60天內(nèi)提供一份聲明，詳細(xì)說明為何專利清單中所列專利無效，不可執(zhí)行或不會(huì)被侵權(quán)，或者申請(qǐng)人聲明在專利保護(hù)期屆滿前不會(huì)銷售該產(chǎn)品。收到聲明后，生物藥原研企業(yè)應(yīng)當(dāng)在60天內(nèi)詳細(xì)說明所列專利為何有效，可執(zhí)行且被侵權(quán)。充分完成信息交換可能需要半年以上的時(shí)間，達(dá)成一致后，雙方即可針對(duì)清單中所列專利展開訴訟。專利訴訟除在上述第一階段展開，也可以在第二個(gè)階段黨生物仿制藥申請(qǐng)人在計(jì)劃上市日期前180天通知原研公司即將進(jìn)行上市的時(shí)候啟動(dòng)，這時(shí)雙方均可以提出專利訴訟。

“專利舞蹈”的初衷是幫助生物仿制藥申請(qǐng)人確定侵權(quán)專利范圍，更加高效的展開后續(xù)專利訴訟，然而因?yàn)樾畔⒔粨Q涉及生產(chǎn)工藝等相關(guān)商業(yè)機(jī)密，同時(shí)原研可能會(huì)故意拖延交換過程阻止仿制藥盡早上市，反倒使其在一定程度上成為了生物仿制藥上市的障礙。

各家生物仿制藥巨頭對(duì)于專利舞蹈所持的態(tài)度也是不盡相同，藝高人膽大的Sandoz率先邁出了拒絕“與狼共舞”的第一步，以實(shí)際行動(dòng)印證了“專利舞蹈”是一種選擇性的行為，而不是強(qiáng)制性的，而提前180天的上市通知也不需要等到FDA批準(zhǔn)之后才能進(jìn)行。一旦選擇拒絕，原研公司可以立即提起專利訴訟，生物仿制藥公司在此種情況下會(huì)比較被動(dòng)。跳與不跳，是個(gè)問題，同時(shí)生物藥品自身專利的復(fù)雜程度也決定了專利訴訟必將是一場(chǎng)耗時(shí)耗力的拉鋸戰(zhàn)，和解是大勢(shì)所趨，但雙方都任性起來也不是那么容易握手言和。目前美國(guó)市場(chǎng)獲批的17個(gè)生物仿制藥中只有7個(gè)成功上市，生物仿制藥的訴訟之路仍然荊棘密布。

藥政法規(guī)

美國(guó)對(duì)于生物藥品的藥政法規(guī)監(jiān)管始于1902年的Biologicals Control Act，在隨后近百年的變遷中陸續(xù)又有多部于生物藥相關(guān)的法案生效實(shí)施，但從完善程度來看還有很大的提升空間。1984年著名的Hatch—Waxman法案（又稱為藥品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)與專利期補(bǔ)償法）出臺(tái)，極大地促進(jìn)了美國(guó)小分子化藥創(chuàng)新藥與和仿制藥的協(xié)調(diào)發(fā)展，為逐步建立其目前完善的化藥仿制藥注冊(cè)體系打下了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

來源：CPT Journal

該法案的另一重要意義在于通過其中的505(b)(2)途徑為生物藥的注冊(cè)開辟了一條臨時(shí)通道，早期多個(gè)生長(zhǎng)激素和胰島素類產(chǎn)品均通過此途徑獲批、其中就包括了Sandoz旗下的Omnitrope，該產(chǎn)品也是歐洲第一個(gè)獲批的生物仿制藥。美國(guó)生物藥以505(b)(2)途徑獲批的局限性在于獲批的產(chǎn)品均已NDA新藥的形式存在，無法像化藥仿制藥那樣對(duì)于降低藥價(jià)、節(jié)省開支起到立竿見影的作用，整個(gè)市場(chǎng)對(duì)于生物仿制藥的概念還沒有一個(gè)清晰的界定，缺乏一套真正意義上適用于生物仿制藥自身的注冊(cè)流程。

來源：Pfizer report

各方的需求共同推動(dòng)了2010年《生物藥價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)及創(chuàng)新法案》（BPCI Act）的出臺(tái)，作為奧馬巴在任時(shí)推行的《平價(jià)醫(yī)療法案》（AffordableCare Act）的一部分，該法案為生物仿制藥提出了一個(gè)簡(jiǎn)化審批流程，該流程基于公共衛(wèi)生服務(wù)法案（PublicHealth Service Act）中的351(k)項(xiàng)，規(guī)定生物仿制藥不需要再做全部的臨床前、臨床實(shí)驗(yàn)，只要能夠通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等多項(xiàng)分析研究數(shù)據(jù)證明其與原研藥高度相似，在安全性、純度和效價(jià)方面無顯著性差異即可獲批。該法案為美國(guó)生物仿制藥的注冊(cè)審批指明了方向，具有里程碑式的重要意義。

來源： 醫(yī)藥魔方