康奈爾大學(xué)韋爾醫(yī)學(xué)研究院的科學(xué)家們在一項(xiàng)新研究中發(fā)現(xiàn)，酶EZH2在治療抵抗性前列腺癌中扮演了意想不到的角色，其驅(qū)動(dòng)腫瘤侵襲性生長的機(jī)制可能為患者提供新的治療選擇。這項(xiàng)研究發(fā)表于《Nature Communications》，文章題為《由非典型EZH2驅(qū)動(dòng)的翻譯增加在恩雜魯胺抗性前列腺癌中的合成脆弱性》，由Maria Diaz-Meco博士和Jorge Moscat博士領(lǐng)導(dǎo)。

抗藥性前列腺癌的挑戰(zhàn)與EZH2的新作用

研究人員指出，治療抵抗性是去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）的主要挑戰(zhàn)之一。CRPC通過向神經(jīng)內(nèi)分泌表型的譜系可塑性適應(yīng)并存活于靶向治療中，但其表觀遺傳重編程的分子機(jī)制尚未完全了解。

研究表明，蛋白激酶PKCλ/ι對EZH2的磷酸化調(diào)節(jié)了其通過蛋白酶體途徑的降解，并保持EZH2在典型的多梳抑制復(fù)合體（PRC2）中的功能。然而，當(dāng)前列腺癌細(xì)胞中缺乏PKCλ/ι時(shí)，EZH2發(fā)生功能轉(zhuǎn)變，促使腫瘤在雄激素受體（AR）抑制劑的作用下仍能快速生長。

EZH2的功能轉(zhuǎn)變與治療抵抗性

在PKCλ/ι缺乏的細(xì)胞中，EZH2不再抑制腫瘤抑制基因，而是驅(qū)動(dòng)快速蛋白質(zhì)合成并激活如TGF-β等生長因子，營造出促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的微環(huán)境。這種新的EZH2功能為腫瘤提供了逃避AR抑制劑的途徑。

Diaz-Meco博士指出，這一發(fā)現(xiàn)為理解前列腺癌的治療抵抗機(jī)制提供了重要線索，也為開發(fā)新療法提供了方向。通過靶向EZH2的另類活性，有望使癌癥對AR抑制劑重新敏感，或者使其對如免疫治療等靶向療法產(chǎn)生新的脆弱性。

新療法的前景

在前臨床研究中，科學(xué)家們通過阻斷蛋白質(zhì)合成或TGF-β通路，成功逆轉(zhuǎn)了PKCλ/ι缺乏細(xì)胞的耐藥性。抑制EZH2的另類功能能夠恢復(fù)對AR療法的敏感性。此外，鑒于TGF-β在腫瘤免疫抑制中的作用，抑制該通路也可能提高免疫治療的效果，這對通常對免疫治療反應(yīng)有限的前列腺癌來說是一個(gè)重要突破。

研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，PKCλ/ι缺乏為癌細(xì)胞創(chuàng)造了一種獨(dú)特的脆弱性。結(jié)合EZH2抑制劑和AR靶向療法的策略可能顯著抑制腫瘤生長。然而，研究人員警告，在PKCλ/ι水平較高的腫瘤中，EZH2抑制可能會產(chǎn)生相反的效果，因此需要針對患者具體情況制定精準(zhǔn)治療方案。

臨床試驗(yàn)的展望

這一研究為結(jié)合AR抑制劑與EZH2或TGF-β抑制劑治療PKCλ/ι缺乏的治療抵抗性前列腺癌患者奠定了基礎(chǔ)。科學(xué)家們希望，這種策略能顯著改善此類患者的預(yù)后，為抗擊治療抵抗性前列腺癌開辟新路徑。

參考文獻(xiàn)：https://www.nature.com/articles/s41467-024-53874-2

編輯：王洪

排版：李麗