一項(xiàng)由澳大利亞加爾文醫(yī)學(xué)研究所（Garvan Institute of Medical Research）、美國(guó)洛克菲勒大學(xué)（Rockefeller University）以及日本京都大學(xué)醫(yī)學(xué)研究生院聯(lián)合領(lǐng)導(dǎo)的國(guó)際合作研究，揭示了為什么部分接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的癌癥患者更易感染常見(jiàn)病原體的潛在機(jī)制。這一發(fā)現(xiàn)為免疫系統(tǒng)的復(fù)雜反應(yīng)提供了新的見(jiàn)解，并為預(yù)防癌癥治療相關(guān)副作用提供了潛在解決方案。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑的雙刃劍
加爾文研究所免疫與免疫缺陷實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人斯圖爾特·湯吉博士（Stuart Tangye）表示：“免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法通過(guò)釋放T細(xì)胞的‘剎車’，顯著提高了對(duì)抗腫瘤的免疫能力，但這也帶來(lái)了一些副作用。其中之一是約20%的接受該療法的癌癥患者更易感染病原體，這種現(xiàn)象此前尚未得到充分理解。”

該研究成果近日發(fā)表在《Immunity》期刊上，題為《人類和小鼠中PD-1信號(hào)缺失導(dǎo)致記憶B細(xì)胞和抗體反應(yīng)的發(fā)育受損》。研究重點(diǎn)聚焦于分子PD-1，這一分子通常作為免疫系統(tǒng)的“剎車”，防止T細(xì)胞過(guò)度活躍。而免疫檢查點(diǎn)抑制劑則通過(guò)解除這一分子的抑制作用，增強(qiáng)機(jī)體抗癌能力。然而，研究團(tuán)隊(duì)指出，這種機(jī)制可能會(huì)導(dǎo)致患者更容易發(fā)生細(xì)菌感染，即使沒(méi)有使用其他免疫抑制藥物的情況下。

免疫記憶和抗體多樣性的影響
研究團(tuán)隊(duì)分析了罕見(jiàn)的遺傳性PD-1或其結(jié)合分子PD-L1缺陷患者的免疫細(xì)胞，并結(jié)合動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)PD-1功能受損或缺失會(huì)顯著降低記憶B細(xì)胞的抗體多樣性和質(zhì)量。記憶B細(xì)胞負(fù)責(zé)“記住”過(guò)去的感染，并產(chǎn)生高效抗體對(duì)抗未來(lái)的病原體。

“盡管免疫檢查點(diǎn)抑制劑提高了抗癌免疫力，但我們的研究表明，它可能同時(shí)削弱了B細(xì)胞的功能，使其無(wú)法生成高質(zhì)量的抗體來(lái)防御常見(jiàn)感染，”湯吉博士解釋道。這種免疫反應(yīng)的削弱可能是接受PD-1或PD-L1抑制劑治療的癌癥患者感染風(fēng)險(xiǎn)增加的主要原因。

潛在的預(yù)防措施
研究還表明，雖然遺傳性PD-1或PD-L1缺陷患者未表現(xiàn)出嚴(yán)重的細(xì)菌感染，但癌癥患者因疾病和治療本身已經(jīng)免疫力低下，因此免疫檢查點(diǎn)抑制劑引起的輕微免疫紊亂可能導(dǎo)致嚴(yán)重感染。京都大學(xué)教授加本健二博士（Kenji Chamoto）指出：“PD-1抑制有‘陰陽(yáng)兩面’——既能激活抗腫瘤免疫，也可能削弱B細(xì)胞免疫?！?/p>

洛克菲勒大學(xué)的斯蒂芬妮·布瓦松-杜普伊博士（Stéphanie Boisson-Dupuis）建議：“一種潛在的預(yù)防方法是免疫球蛋白替代療法（IgRT），這可以為高風(fēng)險(xiǎn)患者提供保護(hù)?！贝送猓芯繄F(tuán)隊(duì)還建議對(duì)接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的癌癥患者進(jìn)行預(yù)防性疫苗接種（如肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌疫苗）以及低劑量靜脈注射免疫球蛋白。

未來(lái)研究方向
研究團(tuán)隊(duì)計(jì)劃進(jìn)一步優(yōu)化免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法，在保留其抗癌效果的同時(shí)，盡量減少對(duì)免疫系統(tǒng)其他部分的影響。湯吉博士總結(jié)道：“通過(guò)研究這些罕見(jiàn)的遺傳病患者，我們對(duì)人類免疫系統(tǒng)的工作機(jī)制有了更深入的認(rèn)識(shí)。這為未來(lái)開(kāi)發(fā)更加精細(xì)的癌癥免疫療法提供了可能，使治療既有效又安全?！?/p>

這一發(fā)現(xiàn)展示了癌癥學(xué)、基因組學(xué)和免疫學(xué)的交叉研究如何推動(dòng)醫(yī)學(xué)進(jìn)步，并為改善更廣泛人群的健康提供啟示。

參考文獻(xiàn)：http://dx.doi.org/10.1016/j.immuni.2024.10.014

編輯：周敏

排版：李麗