像身體的其他器官一樣，我們的大腦也無法逃脫歲月留下的痕跡。衰老，是人類無法逆轉(zhuǎn)而又必須面對(duì)的現(xiàn)實(shí)，而阿爾茨海默癥（Alzheimer’s disease，AD）就是一種主要與衰老相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病。

近日，麻省理工學(xué)院（MIT）大腦與認(rèn)知科學(xué)系教授蔡立慧帶領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)另辟蹊徑，發(fā)明了一種非侵入性的神奇“ 40 赫茲”治療方法，這種基于頻率為 40 赫茲的“光+聲音”刺激，有效地減緩了小鼠的阿爾茨海默癥進(jìn)程。該研究發(fā)表在 3 月 14 日的?Cell?上。

蔡立慧告訴 DeepTech ，這種療法對(duì)于阿爾茨海默癥而言，可以說是一種“減緩”，但目前并沒有足夠的證據(jù)證明這種療法可以“逆轉(zhuǎn)”疾病。她表示，其團(tuán)隊(duì)剛剛開始人體研究，希望測(cè)試該療法在早期阿爾茨海默癥患者身上的效果。

圖源：Keystone Health

在 2016 年，蔡立慧帶領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)就曾發(fā)現(xiàn)，40 赫茲的光能夠刺激小鼠大腦的 γ 腦電波，減少大腦中的 β 淀粉樣蛋白。

2019 年，該團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步證明了 40 赫茲的聲音可以達(dá)到相同的效果，并且可以提升實(shí)驗(yàn)小鼠的認(rèn)知能力。通過進(jìn)一步的研究，研究者發(fā)現(xiàn)在小鼠大腦中行使“吞噬功能”的免疫細(xì)胞——小膠質(zhì)細(xì)胞水平有所上升，血管直徑也有所增加，而這二者很可能正是減緩阿爾茨海默癥的原因。

圖源：Cell

只通過光和聲音就可以清除大腦中的 β 淀粉樣蛋白沉積，這一非侵入性的治療方法一旦在臨床試驗(yàn)中證明同樣有效，將會(huì)打開阿爾茨海默癥治療的新格局。

像盲人摸象般探尋真相

阿爾茨海默癥，俗稱老年人癡呆癥，是一種發(fā)病進(jìn)程緩慢、隨著時(shí)間不斷惡化的持續(xù)性神經(jīng)功能障礙。1906 年，德國(guó)精神病學(xué)家和病理學(xué)家愛羅斯·阿爾茨海默首次發(fā)現(xiàn)并以他的名字命名這種疾病。至今，百余年已經(jīng)過去，人們?nèi)耘f沒有成功揭開這種疾病的神秘面紗。

阿爾茨海默癥多發(fā)于 65 歲以上的老年人，且隨年齡增大風(fēng)險(xiǎn)增加，超過 85 歲的人群中幾乎有一半人會(huì)患病。一旦發(fā)病，患者及其家庭便開始了漸進(jìn)式的漫長(zhǎng)折磨，篤定的悲劇結(jié)果，卻又對(duì)何時(shí)要面對(duì)何種進(jìn)程充滿未知。

圖 | 健康大腦與阿爾茨海默癥患者大腦（右）（圖源 Jessica Wilson/Science Photo Library）

目前僅美國(guó)就約有 550 萬人患有阿爾茨海默癥，50 萬人患有帕金森癥，在我國(guó)，阿爾茨海默癥患者數(shù)目約為 1000 萬，且每年約有 30 萬新發(fā)病例。

數(shù)十年來，眾多研究團(tuán)隊(duì)希望找到阿爾茨海默癥背后的真正致病原因，但卻屢屢折戟沉沙。時(shí)至今日，仍舊沒有有效的治療方法面世。

目前對(duì)于此病的致病機(jī)理眾說紛紜，主流的觀點(diǎn)主要集中在類淀粉樣蛋白質(zhì)堆積以及 Tau 蛋白質(zhì)過度磷酸化這兩方面。

與健康腦相比，阿爾茲海默癥患者會(huì)出現(xiàn)腦萎縮。在顯微鏡下，阿爾茨海默癥患者大腦中的 β 淀粉樣斑塊和神經(jīng)纖維纏結(jié)清晰可見，其中神經(jīng)纖維結(jié)是由 Tau 蛋白質(zhì)過度磷酸化并且堆積在細(xì)胞內(nèi)聚集而成，而 β 淀粉樣斑塊則是既不可溶、又不降解的 APP 蛋白肽段堆積而成，在與學(xué)習(xí)及記憶相關(guān)的海馬體區(qū)域最為豐富。

持淀粉樣假說的研究者們多以 β 淀粉樣蛋白為靶向，試圖阻止或分解 β 淀粉樣蛋白斑塊的形成。

圖 | 蔡立慧教授與同事（圖源 MIT 官網(wǎng)）

2016 年，制藥巨頭禮來（Eli Lilly）公司宣布其以 β 淀粉樣蛋白為靶向的 III 期阿爾茨海默癥臨床試驗(yàn)藥物 Solanezumab 以失敗告終，而在此之前，禮來已經(jīng)為此努力了 27 年，耗資 30 億美元。

2017 年 5 月，跨國(guó)藥企葛蘭素史克（GSK）縮小了其位于中國(guó)研發(fā)中心的全球神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域研發(fā)活動(dòng)。2018 年 1 月，全球最大制藥企業(yè)輝瑞公司宣布將結(jié)束進(jìn)行中的神經(jīng)學(xué)類疾病研究項(xiàng)目，主要集中在阿爾茨海默癥及帕金森癥的潛伏期、I 期、II 期的早期臨床試驗(yàn)中。

究其失敗原因，可以歸結(jié)為無法對(duì)阿爾茨海默癥進(jìn)行早期診斷、難以在臨床試驗(yàn)中招募到同質(zhì)化的患者、難以確定病程進(jìn)展的生物標(biāo)志物，以及藥物難以被大腦良好吸收等。

但更重要的，同樣也是我們最不情愿接受的原因就是：我們對(duì)阿爾茨海默癥仍舊然不夠了解。

有魔力的 40 赫茲

阿爾茨海默癥的藥物研發(fā)徘徊不前，此時(shí)一條獨(dú)辟的蹊徑開始展露容顏。

以往的研究發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默癥患者大腦的 γ 波呈現(xiàn)異常，但一直以來，研究者們都將其視為疾病的結(jié)果。

腦波，是指人腦內(nèi)的神經(jīng)元細(xì)胞之間傳遞信息時(shí)產(chǎn)生的生物電信號(hào)。人類的大腦在不同行為及狀態(tài)下可以產(chǎn)生多種腦波，常用的為 β 波、α 波、θ 波、δ 波和 γ 波等。其中 γ 波的頻率為 25~100 赫茲（通常為 40 赫茲），當(dāng)我們集中注意力、做決定或者使用記憶時(shí)，主要是這一頻率的腦電波。

蔡立慧的想法與眾不同，她認(rèn)為如果沒有足夠的線索，將 γ 波的異常進(jìn)行定性是不足以讓人信服的。換言之，如果假設(shè)因?yàn)榛颊叽竽X的 γ 波異常而導(dǎo)致疾病，這種說法也是可能的。

那么，為何不彌補(bǔ)一個(gè)正常的 40 赫茲 γ 波？基于這一想法，蔡立慧在 2016 年帶領(lǐng)研究團(tuán)隊(duì)，首先選擇頻率為 40 赫茲的閃光對(duì)實(shí)驗(yàn)小鼠進(jìn)行光刺激。研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過每天 1 小時(shí)的處理，小鼠視覺皮層的 β 淀粉樣蛋白及 Tau 蛋白水平顯著降低。

但光線的作用只能局限在大腦的視覺皮層，而這，與我們更關(guān)注的與記憶相關(guān)的海馬區(qū)還有一定距離。

隨后，他們選擇了頻率同為 40 赫茲、受限更少的聲音作為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的媒介。同樣使實(shí)驗(yàn)動(dòng)物每天暴露在 1 小時(shí)的聲音處理下，7 天后實(shí)驗(yàn)小鼠聽覺皮層和海馬區(qū)中的β淀粉樣蛋白明顯減少，同時(shí)小鼠的認(rèn)知能力增強(qiáng)。

圖 | 與未處理小鼠（右）相比，實(shí)驗(yàn)小鼠（左）在接受聲音和光雙重刺激后，大腦中的淀粉樣蛋白斑塊明顯減少（圖源：MIT 官網(wǎng)）

那么“光+聲音”雙管齊下又會(huì)如何呢？結(jié)果讓研究團(tuán)隊(duì)喜出望外，二者的結(jié)合發(fā)揮了更大的積極作用，更多的 β 淀粉樣蛋白被清除。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，行使“免疫吞噬”功能的小膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量增加，并且大腦內(nèi)的血管直徑也有所增大，而這很可能是大腦清除 β 淀粉樣蛋白的重要途徑。

目前這一非侵入性療法的臨床試驗(yàn)正在展開。一旦成功，將為阿爾茨海默癥的治療打開新的格局。不過，如果你以為現(xiàn)在開始聽聽噪音、照照閃光燈就可以減緩或預(yù)防阿爾茨海默癥的發(fā)生，那可為時(shí)尚早，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與臨床試驗(yàn)中間充滿了未知。

圖源 CNRS News

盡管看起來前路漫漫，解密阿爾茨海默癥的道路也顯得迷霧重重，但只要發(fā)現(xiàn)了因果關(guān)系，研究者們很快就可以順藤摸瓜，手刃疾病。更何況，即使再多的失敗也不會(huì)打擊投資者和研究者的熱情，畢竟在衰老面前，任何人都無處可逃，只能迎擊。

來源：麻省理工中文評(píng)論