近日，美國(guó)猶他大學(xué)諾拉·?？藸査埂す锷难苎芯颗c培訓(xùn)研究所和猶他大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員在心力衰竭（HF）治療領(lǐng)域取得了重大進(jìn)展。他們通過一項(xiàng)大型動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，一種基因療法能夠逆轉(zhuǎn)心力衰竭的影響，并恢復(fù)心臟功能。相關(guān)研究成果已發(fā)表于 npj Regenerative Medicine 雜志。

在實(shí)驗(yàn)中，研究團(tuán)隊(duì)采用腺相關(guān)病毒 9（AAV9）包裝的心肌橋接整合因子 1（cBIN1）基因療法，對(duì)患有非缺血性心力衰竭且射血分?jǐn)?shù)降低（HFrEF）的小型豬進(jìn)行治療。結(jié)果顯示，該療法顯著增加了心臟的泵血量，大幅提高了實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的存活率。

研究聯(lián)合負(fù)責(zé)人、猶他大學(xué)諾拉·?？藸査埂す锷难苎芯颗c培訓(xùn)研究所所長(zhǎng) Robin Shaw 博士指出，此次研究中觀察到的對(duì)現(xiàn)有心臟損傷的逆轉(zhuǎn)效果極為罕見。他表示：“在心力衰竭研究的歷史上，我們從未見過如此顯著的療效。以往的心力衰竭治療方法僅能使心臟功能改善 5 – 10%，而 cBIN1 基因療法使心臟功能提升了 30%，這是質(zhì)的飛躍?！?/p>

據(jù)了解，目前全球心力衰竭患者已超 6400 萬(wàn)人，心力衰竭已成為全球性的公共健康負(fù)擔(dān)。在沒有心臟移植的情況下，現(xiàn)有的大多數(shù)醫(yī)療手段只能減輕心臟壓力、延緩疾病進(jìn)展。近年來(lái)，基因療法逐漸成為一種直接作用于受損心肌、修復(fù)或改造靶基因的新途徑。在本次研究中，研究人員聚焦于恢復(fù)關(guān)鍵的心臟蛋白 cBIN1，已知心力衰竭患者體內(nèi) cBIN1 水平較低，且該蛋白水平越低，病情越嚴(yán)重。

為提高心力衰竭模型中的 cBIN1 水平，研究團(tuán)隊(duì)利用 AAV9 載體將額外的 cBIN1 基因副本輸送至小型豬心臟細(xì)胞中。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，接受基因療法的小型豬在六個(gè)月的研究期內(nèi)全部存活，且心臟功能不僅停止惡化，部分關(guān)鍵指標(biāo)還有所改善，受損心臟呈現(xiàn)自我修復(fù)跡象。經(jīng)治療后，心臟泵血效率逐漸提升，雖未完全恢復(fù)至健康水平，但已接近正常心臟；同時(shí)，心臟的擴(kuò)張和變薄程度減輕，微觀層面上心肌細(xì)胞和蛋白質(zhì)的組織排列也更加有序。

研究人員認(rèn)為，cBIN1 作為一種支架蛋白，能夠與許多對(duì)心肌功能至關(guān)重要的其他蛋白質(zhì)相互作用，從而調(diào)節(jié)多個(gè)下游蛋白，恢復(fù)心肌細(xì)胞的關(guān)鍵功能。他們希望基于 cBIN1 對(duì)心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)的核心調(diào)控作用，推動(dòng) cBIN1 基因療法的成功應(yīng)用，并開創(chuàng)一種針對(duì)心肌本身的心力衰竭治療新模式。

目前，該研究團(tuán)隊(duì)正與產(chǎn)業(yè)合作伙伴 TikkunLev Therapeutics 共同推進(jìn)該基因療法的人體應(yīng)用研究，計(jì)劃于 2025 年秋季向美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）申請(qǐng)人體臨床試驗(yàn)。盡管仍需通過毒理學(xué)測(cè)試及其他安全評(píng)估，且該療法對(duì)攜帶治療基因的病毒產(chǎn)生自然免疫的人群是否有效尚未可知，但研究人員對(duì)該療法的前景充滿信心。Hong 博士表示：“當(dāng)看到與人類生理學(xué)極為接近的大型動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)時(shí)，我們有理由相信，這種困擾著數(shù)百萬(wàn)美國(guó)人的疾病或許有望被治愈。”

此次研究為 AAV9 – cBIN1 基因療法治療 HFrEF 患者提供了有力的臨床前證據(jù)，表明該療法不僅能夠阻止衰竭心肌的進(jìn)一步惡化，還能逆轉(zhuǎn)心肌損傷，恢復(fù)心臟功能，有望為全球眾多心力衰竭患者帶來(lái)新的希望。

參考文獻(xiàn)：https://www.nature.com/articles/s41536-024-00380-0

編輯：王洪

排版：李麗