近年來，隨著合成生物學(xué)領(lǐng)域不斷發(fā)展，領(lǐng)域內(nèi)取得了不少令人矚目的突破。從將圖書、圖像甚至視頻存儲(chǔ)于 DNA 中，到精確地修改和工程化基因，甚至在實(shí)驗(yàn)室設(shè)計(jì)并合成有機(jī)體，合成生物學(xué)的迅猛發(fā)展使得人們有能力開發(fā)對(duì)抗瘧疾等致命疾病的有效藥物，開發(fā)各類新型生物材料，并極大地增強(qiáng)了對(duì)于生命形式的理解。

近日，合成生物領(lǐng)域中的一項(xiàng)研究引起了廣泛的關(guān)注。在發(fā)表于 Science 期刊中題為“Confronting risks of mirror life”的一文中，來自九個(gè)國家的 38 名科學(xué)家，包括上世紀(jì) 90 年代領(lǐng)導(dǎo)私人人類基因組測(cè)序工作的美國科學(xué)家 Craig Venter、諾貝爾獎(jiǎng)獲得者、劍橋大學(xué)教授 Greg Winter、芝加哥大學(xué)教授 Jack Szostak 等，警告鏡像細(xì)菌可能帶來的風(fēng)險(xiǎn)。該文章基于一份長(zhǎng)達(dá) 299 頁的有關(guān)該研究風(fēng)險(xiǎn)的技術(shù)報(bào)告，題為“Technical Report on Mirror Bacteria: Feasibility and Risks”。

他們的分析表明，鏡像細(xì)菌可能會(huì)逃避許多由手性分子介導(dǎo)的免疫機(jī)制，從而可能導(dǎo)致人類、動(dòng)物和植物的致命感染。它們可能會(huì)逃避天然手性噬菌體和許多其他捕食者的捕食，從而促進(jìn)其在環(huán)境中的傳播。他們表示，不能排除鏡像細(xì)菌在許多生態(tài)系統(tǒng)中充當(dāng)入侵物種的可能性，導(dǎo)致包括人類在內(nèi)的相當(dāng)一部分動(dòng)植物物種發(fā)生普遍的致命感染。即使是宿主范圍較窄、只能入侵有限生態(tài)系統(tǒng)的鏡像細(xì)菌，也可能造成前所未有且不可逆轉(zhuǎn)的危害。

何為鏡像細(xì)菌？

大多數(shù)自然界中的生物分子通常具有特定的手性，如蛋白質(zhì)和糖類，都具有特定的手性，即它們?cè)诳臻g結(jié)構(gòu)上呈現(xiàn)出“左”或“右”的形態(tài)。“鏡像分子”是指與自然界中最常見的形式具有相反手性的分子，非天然鏡像分子已在實(shí)驗(yàn)室中制成。

圖 | 兩種互為鏡像的通用氨基酸手性副本（來源：維基百科）

近年來，隨著關(guān)鍵使能技術(shù)的進(jìn)步，科學(xué)家合成復(fù)雜鏡像生物分子的能力越來越強(qiáng)。比如鏡像酶的合成可以通過讀取鏡像基因來產(chǎn)生鏡像 RNA 分子等。它們的逆手性使這些生物分子能夠抵抗正常的生物降解，從而帶來長(zhǎng)效和非免疫原性療法等新興應(yīng)用。針對(duì)鏡像細(xì)胞的研究可以提供一種有前途的方法，用于研究污染少得多的生命形式，或用于生產(chǎn)不會(huì)被人體細(xì)胞過程分解或去除的鏡像藥物。

與此同時(shí)，研究人員在利用非生命部分構(gòu)建合成細(xì)胞（具有天然手性）方面也取得了快速進(jìn)展。一旦開發(fā)出一種能夠完全由合成 DNA、合成蛋白質(zhì)和合成脂質(zhì)構(gòu)建天然手性細(xì)菌的方法，并且能夠合成這些成分的鏡像版本，就可以用同樣的方式構(gòu)建活的鏡像細(xì)菌。

鏡像細(xì)菌是一種合成生物，其中所有分子都具有逆轉(zhuǎn)的手性（即“鏡像”）。

鏡像細(xì)菌能夠逃避免疫系統(tǒng)

分析表明，鏡像細(xì)菌可以廣泛逃避人類、動(dòng)物和植物的多種免疫防御。手性相互作用是多細(xì)胞生物免疫識(shí)別和激活的核心，而鏡像細(xì)菌會(huì)削弱手性相互作用。這可能導(dǎo)致免疫識(shí)別減弱、先天免疫系統(tǒng)反應(yīng)減弱，以及（在脊椎動(dòng)物中）下游適應(yīng)性免疫功能的激活受限。例如，實(shí)驗(yàn)表明，鏡像蛋白能夠抵抗肽的切割以進(jìn)行抗原呈遞，并且不能可靠地觸發(fā)重要的適應(yīng)性免疫反應(yīng)，例如抗體的產(chǎn)生。因此，研究人員擔(dān)心許多脊椎動(dòng)物免疫系統(tǒng)對(duì)抗鏡像細(xì)菌的功能會(huì)嚴(yán)重受損。無脊椎動(dòng)物和植物的免疫系統(tǒng)研究較少，但似乎也存在類似的局限性。

鑒于存在嚴(yán)重免疫逃避的可能性，鏡像細(xì)菌可能不需要宿主特異性因素即可侵入宿主并引起感染。在動(dòng)物（包括人類）中，由于日常損傷和內(nèi)在滲漏，細(xì)菌經(jīng)常穿過皮膚、口腔、腸道、肺和其他粘膜表面的屏障，鏡像細(xì)菌預(yù)計(jì)也會(huì)這樣做。

免疫系統(tǒng)可能在三個(gè)關(guān)鍵方面受到影響。首先，先天免疫反應(yīng)依賴于宿主模式識(shí)別受體對(duì)保守的微生物生物分子（如細(xì)菌脂多糖和肽聚糖）的初始檢測(cè)。由于這些分子幾乎完全是手性的，對(duì)鏡像細(xì)菌的免疫識(shí)別可能受到嚴(yán)重影響；其次，許多先天免疫機(jī)制對(duì)病原體的控制可能直接受損。例如，吞噬作用、抗菌酶和幾種補(bǔ)體系統(tǒng)途徑依賴于立體特異性蛋白相互作用；最后，鏡像蛋白會(huì)抵抗降解和其他立體特異性機(jī)制，這些機(jī)制對(duì)于先天免疫細(xì)胞的抗原處理和呈遞是必要的，這將損害適應(yīng)性 T 和 B 免疫細(xì)胞的激活和抗體產(chǎn)生。

鏡像細(xì)菌還可能帶來更廣泛的生態(tài)風(fēng)險(xiǎn)。由于鏡像細(xì)菌具有逆手性，它們可以逃避多種形式的捕食和微生物干擾。它們本質(zhì)上可以抵抗天然手性噬菌體的感染，可能抵抗許多捕食者的吞噬，并且可能對(duì)微生物競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手產(chǎn)生的大多數(shù)抗生素具有抗性。這種抗性可能使鏡像細(xì)菌在多細(xì)胞宿主之外異常持久，從而促進(jìn)傳播。多細(xì)胞宿主的運(yùn)輸可以將鏡像細(xì)菌分散到許多環(huán)境中，就像天敵很少的入侵物種一樣，研究人員擔(dān)心鏡像細(xì)菌可能會(huì)迅速增殖，并在擴(kuò)散過程中進(jìn)化和多樣化。鏡像細(xì)菌在環(huán)境中的持續(xù)存在和潛在的全球存在可能會(huì)使人類、動(dòng)物和植物種群反復(fù)面臨致命感染的風(fēng)險(xiǎn)。

針對(duì)鏡像細(xì)菌的管控和建議

科學(xué)家可以通過設(shè)計(jì)對(duì)自然界中不存在的分子的依賴（合成營養(yǎng)缺陷型）來故意限制鏡像細(xì)菌，這些保護(hù)措施旨在防止其在受控實(shí)驗(yàn)室環(huán)境之外生長(zhǎng)。然而，可能存在進(jìn)化或人為錯(cuò)誤，導(dǎo)致鏡像細(xì)菌逃脫這些保護(hù)措施；多重營養(yǎng)缺陷型會(huì)減少但不會(huì)消除逃脫的機(jī)會(huì)；可以使用物理防護(hù)方法，但也可能存在人為錯(cuò)誤或設(shè)備故障。

即使能夠制造出無法在受控實(shí)驗(yàn)室環(huán)境之外生長(zhǎng)的鏡像細(xì)菌，它也不安全——即無法永久控制，無法防止因疏忽或故意濫用而造成大規(guī)模傷害。一旦制造出生物內(nèi)含的鏡像細(xì)菌，就可以相對(duì)簡(jiǎn)單地對(duì)其進(jìn)行改造，使其不受保護(hù)措施的影響。其他人也可以復(fù)制構(gòu)建鏡像細(xì)菌的方法，以尋求各種（可能不受保護(hù)措施影響的）鏡像細(xì)菌。

鏡像抗生素、抗鏡像細(xì)菌的轉(zhuǎn)基因作物和鏡像噬菌體等對(duì)策似乎不足以阻止或扭轉(zhuǎn)鏡像細(xì)菌在全球生態(tài)系統(tǒng)中的傳播，也不足以防止可能導(dǎo)致的不可接受的生命損失和不可逆轉(zhuǎn)的生態(tài)變化。這些對(duì)策的主要挑戰(zhàn)是我們無法在整個(gè)生態(tài)圈中大規(guī)模部署它們，以防止或遏制鏡像細(xì)菌在野外的傳播和進(jìn)化多樣化。因此，它們只能防止?jié)撛诰薮笪：Φ囊恍〔糠帧?/p>

研究人員表示，根據(jù)初步發(fā)現(xiàn)，從現(xiàn)在開始討論如何減輕風(fēng)險(xiǎn)非常重要，他們呼吁科學(xué)家、政府、資助者和其他利益相關(guān)者合作，以考慮正確的前進(jìn)道路。

“除非有令人信服的證據(jù)表明鏡像生命不會(huì)造成特別的危險(xiǎn)，否則我們認(rèn)為不應(yīng)創(chuàng)造鏡像細(xì)菌和其他鏡像生物，即使是那些具有工程生物防護(hù)措施的鏡像生物?！弊髡邆?cè)谡撐闹刑岬健?/p>

他們建議首先采取措施防止鏡像基因組和蛋白質(zhì)組或足以構(gòu)建鏡像細(xì)胞的功能等效物的產(chǎn)生；進(jìn)行研究以確定哪些其他使能技術(shù)（如果有的話）值得監(jiān)督；還應(yīng)考慮監(jiān)控鏡像寡核苷酸和前體的購買的系統(tǒng)以及防止鏡像生命產(chǎn)生的法規(guī)和法律。

不過，研究人員也提到，關(guān)于鏡像生物學(xué)的限制并不會(huì)對(duì)醫(yī)學(xué)或制藥行業(yè)的絕大多數(shù)合成生物學(xué)研究造成影響。一方面，對(duì)鏡像生命創(chuàng)造感興趣的實(shí)驗(yàn)室本就為數(shù)不多，而且目前鏡像分子在制藥等領(lǐng)域的應(yīng)用，如鏡像蛋白質(zhì)、鏡像碳水化合物等小鏡像分子的制造，已經(jīng)能夠以安全的方式進(jìn)行，并不需要通過創(chuàng)造鏡像生命來實(shí)現(xiàn)。所以，只需采取措施確保不制造大型鏡像分子（如鏡像基因組）來發(fā)展鏡像生命，小鏡像分子的研究仍可自由開展。

研究人員們表示，計(jì)劃在 2025 年就這些主題召開討論會(huì)，希望科學(xué)家和整個(gè)社會(huì)能夠采取負(fù)責(zé)任的方式來管理可能帶來前所未有風(fēng)險(xiǎn)的技術(shù)。

參考文獻(xiàn)；

1.https://www.the-scientist.com/mirror-bacteria-research-poses-significant-risks-dozens-of-scientists-warn-72419

2.https://www.science.org/doi/10.1126/science.ads9158

3.https://stacks.stanford.edu/file/druid:cv716pj4036/Technical%20Report%20on%20Mirror

來源：生輝