近年來，人工智能技術(shù)在藥物設(shè)計(jì)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，尤其是在蛋白質(zhì)-配體結(jié)合親和力（Protein-Ligand Binding Affinity, PLA）預(yù)測、藥物-藥物相互作用（Drug-Drug Interactions, DDI）預(yù)測、化合物性質(zhì)預(yù)測、化合物逆合成設(shè)計(jì)等方面，加快了從龐大的化學(xué)空間中篩選出潛在藥物的過程。北京大學(xué)深圳研究生院研究員、科學(xué)智能（AI for Science, AI4S）中心主任陳語謙團(tuán)隊(duì)在人工智能輔助藥物設(shè)計(jì)領(lǐng)域取得了重要進(jìn)展，成果發(fā)表在2024年12月的IEEE Transactions on Pattern Analysis and Machine Intelligence（TPAMI, 人工智能頂級期刊，IF=”20.8），相關(guān)工作還包括了三篇發(fā)表于2024年的IEEE” Transactions on Neural Networks and Learning Systems（TNNLS, 人工智能頂級期刊，IF=”10.2）和2023年基于AI技術(shù)推斷逆合成步驟的Nature Communications（NC，綜合頂刊，IF=”14.7）。

當(dāng)前，在蛋白質(zhì)-配體結(jié)合親和力預(yù)測研究中，基于相互作用圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（Interaction Graph Neural Network, IGNN）的深度學(xué)習(xí)打分函數(shù)表現(xiàn)出出色的性能和發(fā)展?jié)摿?。這主要得益于此類模型在蛋白-配體相互作用表征中融入了一定的物理化學(xué)歸納偏置，使其有機(jī)會學(xué)習(xí)并捕捉復(fù)合物結(jié)構(gòu)中關(guān)鍵的相互作用特征，從而實(shí)現(xiàn)幾何親和力的有效預(yù)測。然而，許多IGNN模型仍然采用同質(zhì)圖進(jìn)行表征，這在一定程度上忽略了對配體而言占主導(dǎo)地位的非共價(jià)相互作用。在消息傳遞過程中，該做法弱化了配體分子內(nèi)部共價(jià)鍵對節(jié)點(diǎn)特征更新的影響，從而導(dǎo)致潛在信息的丟失，如圖1（a）所示。此外，大多數(shù)3D-GNN模型采用“瓶頸”架構(gòu)：輸入的圖結(jié)構(gòu)經(jīng)過多層圖卷積后，通常通過全局池化將其壓縮為單一向量表征（如圖1（b）所示）。然而，這一處理方式可能會使得3D結(jié)構(gòu)信息在壓縮過程丟失。針對上述問題，論文提出了一種改進(jìn)的親合性打分方法EHIGN。EHIGN采用異質(zhì)圖建模方法（如圖1（c）），并將結(jié)合親和力視為蛋白-配體原子間非共價(jià)相互作用貢獻(xiàn)的加和，再通過偏差校正項(xiàng)對潛在偏差進(jìn)行校正（如圖1（d）），對于模型的泛化能力起到了明顯的提升作用，相關(guān)成果發(fā)表在TPAMI上（https://ieeexplore.ieee.org/abstract/document/10530021）。

EHIGH總體框架

在藥物-藥物相互作用預(yù)測領(lǐng)域，深度學(xué)習(xí)方法雖然已被廣泛應(yīng)用，但其在跨域泛化方面仍存在較大局限性。針對這一問題，論文提出了一種域不變子結(jié)構(gòu)相互作用學(xué)習(xí)方法用于預(yù)測DDI（DSIL-DDI）。DSIL-DDI將子結(jié)構(gòu)相互作用視為DDI的域不變表示。在使用圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(GNN)提取子結(jié)構(gòu)后，子結(jié)構(gòu)交互模塊用于學(xué)習(xí)領(lǐng)域不變子結(jié)構(gòu)交互模式。對于提出的子結(jié)構(gòu)交互模塊，其模擬子結(jié)構(gòu)中屬性的交互。為了學(xué)習(xí)領(lǐng)域不變表示，DSIL-DDI中設(shè)計(jì)了一個(gè)額外的損失函數(shù)，可以從不相關(guān)的子結(jié)構(gòu)相互作用中去除噪聲。對于一對藥物，模塊會輸出DDI表示。該表示包含與此DDI事件對應(yīng)的最重要的子結(jié)構(gòu)交互模式。將表示提供給分類器以獲得此DDI的類別。對于分布外DDI預(yù)測，計(jì)算陌生域上的DDI表示（無需重新訓(xùn)練），然后按指定數(shù)量的類別對這些表示進(jìn)行聚類。DSIL-DDI 的總體架構(gòu)如圖2所示。相關(guān)成果發(fā)表在TNNLS（https://ieeexplore.ieee.org/abstract/document/10044475）。

DSIL-DDI總體框架

在化合物性質(zhì)預(yù)測領(lǐng)域，深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在加速與提升藥物發(fā)現(xiàn)過程方面已取得顯著進(jìn)展。然而，這些技術(shù)往往需要大量標(biāo)注數(shù)據(jù)，才能對分子特性進(jìn)行精確預(yù)測。現(xiàn)實(shí)中，在藥物研發(fā)初期階段，對于新型分子或其類似物，相關(guān)理化性質(zhì)與生物活性數(shù)據(jù)的缺失依然是重大難題。這一困境使得將深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)應(yīng)用于少樣本藥物發(fā)現(xiàn)面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。為此，論文提出了一種結(jié)合圖注意力網(wǎng)絡(luò)（Graph Attention Network, GAT）的元學(xué)習(xí)框架——Meta-GAT，用以在低數(shù)據(jù)條件下預(yù)測化合物性質(zhì)，如圖3所示。GAT通過三重注意力機(jī)制從原子層面捕捉原子團(tuán)的局部影響，從而有效學(xué)習(xí)原子團(tuán)對化合物整體性質(zhì)的貢獻(xiàn)。此外，課題組還構(gòu)建了一個(gè)專用于化合物性質(zhì)預(yù)測的元學(xué)習(xí)基準(zhǔn)數(shù)據(jù)集（Meta-molnet），如圖4所示。相關(guān)研究成果已發(fā)表在TNNLS（https://ieeexplore.ieee.org/abstract/document/10436119，

https://ieeexplore.ieee.org/abstract/document/10059171）。

Meta-GAT的總體框架

Meta-molnet總體框

在逆合成最佳步驟預(yù)測領(lǐng)域中，目前逆的合成模型在預(yù)測精度、多樣性以及可解釋性等方面的局限性限制了其在合成路線規(guī)劃中的實(shí)際應(yīng)用。如何從化學(xué)家思考反應(yīng)發(fā)生的角度出發(fā)提升基于AI的逆合成預(yù)測模型的效果和適用性仍然是一個(gè)迫切重要的研究課題。為此，論文基于反應(yīng)轉(zhuǎn)化的簡易機(jī)理提出了一種基于圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的圖到編輯架構(gòu)Graph2Edits，用于逆合成預(yù)測，如圖5所示。具體地說，模型將逆合成反應(yīng)預(yù)測表示為通過一系列相互關(guān)聯(lián)的圖編輯來完成產(chǎn)物-中間體-反應(yīng)物推導(dǎo)的過程來學(xué)習(xí)反應(yīng)轉(zhuǎn)化的規(guī)則，就像化學(xué)家思考反應(yīng)是如何發(fā)生的一樣；端到端的模型架構(gòu)以自回歸的方式生成任意長度的圖編輯序列，能夠增強(qiáng)多個(gè)生成步驟之間的緊密聯(lián)系，提高其在多中心反應(yīng)中的適用性和預(yù)測的多樣性；使用定向消息傳遞神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)D-MPNN對局部原子/鍵和全局圖特征進(jìn)行編碼以充分利用化合物的結(jié)構(gòu)信息來預(yù)測原子/鍵編輯和生成終止符，并將作為離去基團(tuán)的子圖添加到中間體完成反應(yīng)物的生成以貼近更真實(shí)的反應(yīng)轉(zhuǎn)化過程，可以顯著減少生成步驟，提升其預(yù)測性能。相關(guān)研究成果已發(fā)表在Nature Communications（https://www.nature.com/articles/s41467-023-38851-5）。

Graph2Edits總體框架

上述工作論文通訊作者為陳語謙，研究得到國家自然科學(xué)基金面上和廣州市、深圳市項(xiàng)目支持。

參考文獻(xiàn)

[1] Z. Yang, W. Zhong, Q. Lv, T. Dong, G. Chen and C. Y. -C. Chen, “Interaction-Based Inductive Bias in Graph Neural Networks: Enhancing Protein-Ligand Binding Affinity Predictions From 3D Structures,” in IEEE Transactions on Pattern Analysis and Machine Intelligence, vol. 46, no. 12, pp. 8191-8208, Dec. 2024.

[2] Z. Tang, G. Chen, H. Yang, W. Zhong and C. Y. -C. Chen, “DSIL-DDI: A Domain-Invariant Substructure Interaction Learning for Generalizable Drug–Drug Interaction Prediction,” in?IEEE Transactions on Neural Networks and Learning Systems, vol. 35, no. 8, pp. 10552-10560, Aug. 2024.

[3] Q. Lv, G. Chen, Z. Yang, W. Zhong and C. Y. -C. Chen, “Meta Learning With Graph Attention Networks for Low-Data Drug Discovery,” in?IEEE Transactions on Neural Networks and Learning Systems, vol. 35, no. 8, pp. 11218-11230, Aug. 2024.

[4] Q. Lv, G. Chen, Z. Yang, W. Zhong and C. Y. -C. Chen, “Meta-MolNet: A Cross-Domain Benchmark for Few Examples Drug Discovery,” in?IEEE Transactions on Neural Networks and Learning Systems, doi: 10.1109/TNNLS.2024.3359657.

[5] Zhong W, Yang Z, Chen C Y C. Retrosynthesis prediction using an end-to-end graph generative architecture for molecular graph editing[J]. Nature Communications, 2023, 14(1): 3009.

來源：北京大學(xué)