肝癌中有一種罕見類型——纖維層次肝細(xì)胞癌（FLC），它在兒童、青少年和年輕成人中發(fā)病率較低，且由于其癥狀因人而異，常常在疾病已擴散并致命時才被診斷出來。更糟糕的是，常見肝癌的藥物治療不僅對FLC患者無效，甚至可能帶來危害。然而，近期關(guān)于該病的研究成果，特別是一項新啟動的臨床試驗，或許能顯著改善FLC患者的健康預(yù)后。

揭示FLC獨特的基因特征

美國洛克菲勒大學(xué)細(xì)胞生物物理實驗室的研究人員發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)LC具有獨特的轉(zhuǎn)錄組特征，這一發(fā)現(xiàn)為FLC的早期診斷和治療提供了新的方向。該實驗室由桑福德·M·西蒙教授領(lǐng)導(dǎo)，研究團隊通過大規(guī)模的基因數(shù)據(jù)分析，找出了FLC腫瘤的“轉(zhuǎn)錄組簽名”——一組被激活的基因，這些基因在FLC與其他肝癌中表現(xiàn)出顯著差異。

首席作者、實驗室高級研究員大衛(wèi)·雷奎納表示：“識別出FLC特有的分子變化是了解這種疾病如何發(fā)生和演變的重要一步，這可能會揭示出潛在的治療靶點。理想情況下，我們的研究成果將幫助改進FLC的檢測方法，改變治療方案，并提高患者的生存率?！?/p>

十年的研究歷程

2014年，西蒙教授的團隊首次發(fā)現(xiàn)FLC是由DNAJB1和PRKACA兩個基因的融合所引起，這種融合是由19號染色體上的一個小缺失引起的。最近，研究團隊進一步發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)LC的關(guān)鍵不僅在于基因融合本身，而在于融合導(dǎo)致PRKACA（蛋白激酶A的催化亞單位）表達(dá)量的增加。這一增加是FLC的真正病因。FLC腫瘤細(xì)胞實際上處于一種分子不平衡狀態(tài)：過多的催化性PKA蛋白和不足的抑制性PKA蛋白導(dǎo)致細(xì)胞功能紊亂。

為了深入探討FLC的疾病機制，研究人員開展了針對1412個肝癌腫瘤樣本的多組學(xué)數(shù)據(jù)分析，這是迄今為止規(guī)模最大的一次分析，其中包括220個FLC樣本，是以往研究數(shù)量的六倍多。通過這些數(shù)據(jù)，團隊確定了FLC的轉(zhuǎn)錄組簽名，揭示了哪些基因失調(diào)是FLC特有的，哪些則是所有肝癌共有的。

發(fā)現(xiàn)FLC的轉(zhuǎn)錄組標(biāo)志物

研究人員發(fā)現(xiàn)，在FLC腫瘤中，有301個基因的表達(dá)與其他肝癌腫瘤存在顯著差異，其中35個基因僅在FLC中高度表達(dá)，這些基因有可能作為FLC的診斷標(biāo)志物。值得注意的是，研究還發(fā)現(xiàn)，任何導(dǎo)致催化亞單位PRKACA與調(diào)節(jié)亞單位比例失衡的DNA變化，都會引發(fā)相似的轉(zhuǎn)錄組變化。這些發(fā)現(xiàn)表明，即使是肝臟以外的細(xì)胞發(fā)生PRKACA基因融合（如膽管細(xì)胞或胰腺導(dǎo)管細(xì)胞），也會導(dǎo)致類似FLC的轉(zhuǎn)錄組特征。

臨床試驗帶來新希望

基于這些突破性發(fā)現(xiàn)，西蒙實驗室已啟動一項臨床試驗，評估兩種抗癌藥物DT2216和伊立替康的聯(lián)合療效。這兩種藥物在實驗室的早期研究中顯示出對FLC的高度療效，臨床試驗得到了兒童腫瘤學(xué)組織和美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）兒童早期臨床試驗網(wǎng)絡(luò)的支持。

與此同時，西蒙實驗室還在開發(fā)其他治療策略，參與了“癌癥重大挑戰(zhàn)”計劃，該計劃由英國癌癥研究所和美國國家癌癥研究所聯(lián)合資助，旨在通過資助高風(fēng)險、高回報的研究，推動癌癥治療的突破。西蒙教授希望，通過這些研究成果，不僅能夠改善FLC的治療方案，還能為其他癌癥如尤因肉瘤、橫紋肌肉瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤等提供治療思路。

十年前，西蒙教授的團隊就曾設(shè)想，專注于深入研究FLC這一罕見疾病，能夠為肝癌乃至其他癌癥的診斷和治療提供新的方向。如今，隨著研究的深入，團隊的成果已經(jīng)證明這一想法的正確性，并為未來開發(fā)針對其他疾病的治療方法奠定了基礎(chǔ)。隨著臨床試驗的推進，F(xiàn)LC患者的治療前景也愈加明朗。

參考文獻(xiàn)：David Requena et al, Liver cancer multiomics reveals diverse protein kinase A disruptions convergently produce fibrolamellar hepatocellular carcinoma,?Nature Communications?(2024).?DOI: 10.1038/s41467-024-55238-2

編輯：王洪

排版：李麗