骨骼不僅是人體的支架，更是動(dòng)態(tài)調(diào)控的“智能器官”。近日，一項(xiàng)發(fā)表于《Journal of Bone and Mineral Research》的研究揭示了骨細(xì)胞中缺氧誘導(dǎo)因子HIF-1α通過調(diào)控硬化蛋白（Sclerostin）表達(dá)影響骨穩(wěn)態(tài)的新機(jī)制，為開發(fā)長效骨質(zhì)疏松療法提供了全新方向。這一發(fā)現(xiàn)與同期發(fā)表的基因治療突破（見另文）共同指向骨代謝疾病治療的未來——從頻繁注射邁向單次干預(yù)。

現(xiàn)有療法困境：靶向硬化蛋白需頻繁注射 患者依從性成難題
當(dāng)前，靶向硬化蛋白的單克隆抗體（如Romosozumab）雖能有效促進(jìn)骨形成，但需每月皮下注射，長期使用可能導(dǎo)致心血管風(fēng)險(xiǎn)。研究通訊作者、加州大學(xué)骨代謝研究中心主任Dr. Helen Zhou坦言：“就像低磷酸酯酶癥的酶替代療法一樣，頻繁注射影響患者生活質(zhì)量。我們急需找到一次干預(yù)、長期起效的策略?！?/p>

突破性發(fā)現(xiàn)：缺氧信號(hào)是骨代謝“隱形開關(guān)”
研究團(tuán)隊(duì)通過基因編輯小鼠模型首次證實(shí)：

1. 骨細(xì)胞HIF-1α活性與硬化蛋白表達(dá)直接正相關(guān)，激活該通路可導(dǎo)致骨流失；
2. 特異性敲除骨細(xì)胞HIF-1α基因可使小鼠骨密度提升30%，且未出現(xiàn)軟組織鈣化等副作用；
3. 分子機(jī)制上，HIF-1α直接結(jié)合硬化蛋白基因啟動(dòng)子，調(diào)控其轉(zhuǎn)錄效率。
   “這相當(dāng)于發(fā)現(xiàn)了骨細(xì)胞感知微環(huán)境的‘氧氣計(jì)’，”未參與研究的哈佛醫(yī)學(xué)院骨生物學(xué)教授Dr. Michael Mann指出，“調(diào)控這一通路可能同時(shí)抑制骨吸收并促進(jìn)形成，這是現(xiàn)有藥物難以實(shí)現(xiàn)的?！?/li>

臨床轉(zhuǎn)化路徑：借鑒基因治療經(jīng)驗(yàn) 破解靶向遞送難題
盡管小鼠實(shí)驗(yàn)顯示顯著療效，但HIF通路在人體內(nèi)廣泛參與血管生成、紅細(xì)胞生成等生理過程。研究團(tuán)隊(duì)正借鑒同期發(fā)表的AAV病毒載體技術(shù)（用于低磷酸酯酶癥基因治療），開發(fā)骨靶向納米顆粒包裹的HIF-1α抑制劑?！熬拖窨爝f員精準(zhǔn)送貨，我們要確保藥物只在骨細(xì)胞釋放，”Zhou解釋道。初步實(shí)驗(yàn)顯示，單次注射納米制劑可在骨質(zhì)疏松模型小鼠中維持療效至少6個(gè)月。

未來挑戰(zhàn)：從“修骨”到“全身管理”
隨著治療手段進(jìn)步，患者生存期延長帶來新問題。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，HIF-1α在腦、腎等器官亦有表達(dá)，長期抑制可能影響其他系統(tǒng)?！拔覀冋诮⒖缙鞴俦O(jiān)測(cè)模型，”Zhou表示，“就像低磷酸酯酶癥治療需關(guān)注神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，骨質(zhì)疏松療法也需全生命周期管理?！?/p>

編輯：王洪

參考文獻(xiàn)：

Study: Flavia Amadeu de Oliveira et al, Preclinical evaluation of the efficacy and safety of AAV8-TNAP-D10 in Alpl-/- and AlplPrx1/Prx1 mouse models for the treatment of early and late-onset hypophosphatasia,?Journal of Bone and Mineral Research?(2025).?DOI: 10.1093/jbmr/zjaf005

Commentary: Wolfgang H?gler et al, Novel therapeutic options for hypophosphatasia,?Journal of Bone and Mineral Research?(2025).?DOI: 10.1093/jbmr/zjaf023

排版：李麗