近日，中國一組科學家在《Nature Immunology》雜志上發(fā)表了最新研究，揭示了一種新型機制：由腫瘤細胞中caspase-3裂解產(chǎn)生的短型IL-18通過激活自然殺傷（NK）細胞，抑制腫瘤生長。該研究為腫瘤免疫療法的創(chuàng)新治療策略提供了新的思路。

本研究由中國科學院上海免疫與感染研究所孟廣勛教授團隊和上海交通大學醫(yī)學院新華醫(yī)院劉晨英教授團隊共同完成。研究指出，盡管多種實體腫瘤的治療反應率仍然不理想，了解腫瘤逃逸機制并開發(fā)創(chuàng)新治療策略顯得尤為迫切。

自然殺傷細胞因其快速反應、廣泛的抗腫瘤活性和較低的毒性，逐漸成為癌癥免疫治療領(lǐng)域的研究熱點。然而，腫瘤細胞通過減少關(guān)鍵免疫調(diào)節(jié)因子（如IL-18）的表達等多種機制，逃避了免疫監(jiān)視。

IL-18作為一種重要的免疫調(diào)節(jié)因子，通常以不活躍的前體（pro-IL-18）形式存在，需通過caspase-1裂解轉(zhuǎn)化為成熟的活性形式，進而通過IL-18受體激活免疫細胞，促進腫瘤控制。然而，IL-18的這種作用常常受到IL-18結(jié)合蛋白（IL-18BP）這一誘餌受體的抑制。

在這項研究中，科學家們聚焦于IL-18，發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞能通過caspase-3裂解產(chǎn)生一種新型短型IL-18，這一過程與傳統(tǒng)的成熟IL-18途徑無關(guān)。與成熟IL-18不同，這種短型IL-18不會分泌到細胞外，而是進入細胞核，在核內(nèi)促進STAT1的磷酸化和ISG15的分泌，從而增強NK細胞的抗腫瘤功能。

這一發(fā)現(xiàn)對于結(jié)直腸癌尤為重要，研究發(fā)現(xiàn)短型IL-18與臨床樣本中的腫瘤進展呈負相關(guān)。令人驚訝的是，短型IL-18通過調(diào)節(jié)關(guān)鍵信號通路促進NK細胞的抗腫瘤活性，為IL-18在腫瘤微環(huán)境中增強免疫反應提供了一種新穎且意外的機制。

孟廣勛教授表示：“這一發(fā)現(xiàn)挑戰(zhàn)了我們對IL-18的既有理解。通過揭示短型IL-18在激活NK細胞中的作用，它為開發(fā)新的靶向免疫療法提供了新的可能性，可能會補充現(xiàn)有的治療方案。”

這項研究進一步推動了對IL-18在癌癥免疫治療中作用的理解，并為提高NK細胞基礎(chǔ)的免疫療法療效的新治療策略提供了方向。

參考文獻：Junchen Shen et al, Short IL-18 generated by caspase-3 cleavage mobilizes NK cells to suppress tumor growth,?Nature Immunology?(2025).?DOI: 10.1038/s41590-024-02074-7

編輯：王洪

排版：李麗