肺癌是一個(gè)極具挑戰(zhàn)性的疾病，通常毫無預(yù)警地迅速發(fā)展，并且其細(xì)胞常常通過不可預(yù)測(cè)的方式規(guī)避治療。盡管研究人員在肺癌的基礎(chǔ)生物學(xué)領(lǐng)域取得了一些重要發(fā)現(xiàn)，但該病的一些分子機(jī)制仍然尚不明了。

近日，由哈佛醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家們領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)在揭示肺癌基因缺陷如何通過改變癌細(xì)胞代謝來推動(dòng)疾病發(fā)展的過程中取得了重大進(jìn)展。研究表明，某些肺癌中ALV基因的改變使得癌細(xì)胞通過代謝酶GUK1加速自身生長(zhǎng)。

該研究團(tuán)隊(duì)通過小鼠模型和人類癌細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)GUK1代謝酶在ALV基因突變型肺癌細(xì)胞中發(fā)揮重要作用，助力腫瘤細(xì)胞的代謝活動(dòng)，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)。該研究成果于2月6日發(fā)布在《Cell》雜志上，為肺癌代謝機(jī)制提供了更清晰的認(rèn)識(shí)。

代謝靶點(diǎn)為癌癥治療提供新思路

作為馬薩諸塞州總醫(yī)院的胸科腫瘤學(xué)家，論文的共同第一作者Jaime Schneider在臨床中經(jīng)常接診肺癌患者，目睹了該病的侵襲性和頑固性?！拔铱吹胶芏嗷颊咴诮邮苣壳翱捎玫寞煼ê螅軌蛟谝欢螘r(shí)間內(nèi)維持良好狀態(tài)，但最終仍會(huì)復(fù)發(fā)?！盨chneider表示。

肺癌是美國(guó)和全球癌癥死亡的主要原因，并且，Schneider指出，肺癌的發(fā)病率在非吸煙者和曾經(jīng)輕度吸煙者中正逐漸增加，但其具體原因仍不明確。Schneider的患者中，許多人捐獻(xiàn)了腫瘤樣本供本研究使用，激發(fā)了她對(duì)該疾病分子機(jī)制的進(jìn)一步探索。

“我們需要跳出傳統(tǒng)思維框架，更好地理解肺癌的疾病生物學(xué)，并發(fā)現(xiàn)新的治療靶點(diǎn)。”Schneider說道。

Schneider加入了哈佛醫(yī)學(xué)院Blavatnik研究所細(xì)胞生物學(xué)教授Marcia Haigis的實(shí)驗(yàn)室，后者致力于研究代謝變化如何加速衰老并驅(qū)動(dòng)疾病的發(fā)生。在Haigis教授的實(shí)驗(yàn)室中，Schneider與共同第一作者Kiran Kurmi合作，后者是一位擁有生物化學(xué)和癌細(xì)胞信號(hào)學(xué)背景的研究員。

癌細(xì)胞為了在免疫系統(tǒng)和治療的攻擊下繼續(xù)生長(zhǎng)存活，必須重新調(diào)整其代謝路徑。Haigis教授表示：“我們的目標(biāo)是理解特定癌癥基因突變?nèi)绾瓮ㄟ^改變代謝通路來推動(dòng)癌癥生長(zhǎng)?！?/p>

肺癌代謝研究的突破

研究人員通過篩查與ALK基因突變相關(guān)的肺癌代謝蛋白，發(fā)現(xiàn)GUK1是一個(gè)特別值得關(guān)注的代謝酶?！拔覀儗?duì)ALK基因與GUK1之間的相互作用非常感興趣，就像代謝偵探一樣，我們一路追蹤這個(gè)問題?！盚aigis教授表示。

接下來，研究團(tuán)隊(duì)在小鼠和患者來源的癌細(xì)胞中開展了一系列實(shí)驗(yàn)，探索GUK1在ALK陽性癌細(xì)胞中的作用。他們發(fā)現(xiàn)，GUK1是一個(gè)幫助異常ALK蛋白合成GDP的酶，GDP是癌細(xì)胞用來合成GTP的前體物質(zhì)，GTP在細(xì)胞分裂和蛋白質(zhì)合成等過程中至關(guān)重要。當(dāng)研究人員抑制GUK1時(shí)，癌細(xì)胞的生長(zhǎng)顯著減緩，表明ALK陽性肺癌對(duì)GUK1的依賴性非常高，這個(gè)酶成了其“分子燃料”。

“GUK1成為這種肺癌亞型中的一個(gè)代謝薄弱點(diǎn)，助力腫瘤生長(zhǎng)和生存?！盨chneider說。團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，其他亞型的肺癌中GUK1的水平也較高，提示這個(gè)酶可能在其他基因缺陷驅(qū)動(dòng)的肺癌中也扮演著重要角色。

研究還在繼續(xù)，靶向GUK1或成癌癥治療新方向

盡管這項(xiàng)研究取得了重要進(jìn)展，但研究人員認(rèn)為，關(guān)于GUK1在癌癥中的作用仍有許多未知之處。他們希望進(jìn)一步探索GUK1是否在其他類型的癌癥中也起到類似作用，并深入研究抑制GUK1對(duì)癌細(xì)胞的影響。此外，由于許多肺癌患者最終會(huì)復(fù)發(fā)，研究人員也希望了解GUK1是否有助于癌細(xì)胞在代謝上重新編程，從而躲避治療。

如果GUK1確實(shí)是幫助不同類型癌癥快速生長(zhǎng)和持續(xù)擴(kuò)展的關(guān)鍵酶，那么它可能成為靶向治療的新目標(biāo)。

Schneider表示：“我們希望通過發(fā)現(xiàn)類似GUK1這樣的代謝脆弱點(diǎn)，能夠?yàn)榘┌Y患者開辟新的治療途徑?！?/p>

參考文獻(xiàn)：Jaime L. Schneider et al, GUK1 activation is a metabolic liability in lung cancer,?Cell?(2025).?DOI: 10.1016/j.cell.2025.01.024

編輯：王洪

排版：李麗