近日，《自然-醫(yī)學(xué)》發(fā)表研究發(fā)現(xiàn)，從基因上看，一名本該患上早期阿爾茨海默病的男子，在75歲時(shí)依舊沒有認(rèn)知衰退的跡象，這是全球第三例記錄在案的“奇跡病例”。這一研究成果對(duì)疾病期間破壞大腦的蛋白質(zhì)及其靶向藥物的作用提出了疑問。

神經(jīng)細(xì)胞被淀粉樣斑塊包圍的插圖（圖源：SPL）

自2011年以來(lái)，一項(xiàng)名為“顯性遺傳性阿爾茨海默病網(wǎng)絡(luò)”（DIAN）的研究一直在跟蹤一個(gè)家族，該家族中多名成員都攜帶一個(gè)名為PSEN2的基因突變。這種基因突變會(huì)導(dǎo)致大腦產(chǎn)生易于凝結(jié)成粘性斑塊的淀粉樣蛋白，這些斑塊被認(rèn)為是神經(jīng)退行性病變的誘因，攜帶該突變基因的家庭成員無(wú)一例外在50歲左右患上阿爾茨海默病。

后來(lái)，這個(gè)家族中一名61歲的男子以完全正常的認(rèn)知功能出現(xiàn)在DIAN研究的診所時(shí)，研究人員驚訝地發(fā)現(xiàn)他攜帶致命的PSEN2基因突變，該男子的母親也有同樣的突變，她的13個(gè)兄弟姐妹中有11個(gè)也是如此。他們都在50歲左右患上了阿爾茨海默病。

當(dāng)掃描結(jié)果顯示他的大腦與阿爾茨海默病患者的大腦相似時(shí)，研究人員更加震驚?！八拇竽X充滿了淀粉樣蛋白。”密蘇里州圣路易斯華盛頓大學(xué)的行為神經(jīng)學(xué)家、研究合著者Jorge Llibre-Guerra說(shuō)。

然而，該男子的大腦中沒有tau蛋白纏結(jié)。tau是另一種在神經(jīng)元內(nèi)部形成纏結(jié)的蛋白質(zhì)，正電子發(fā)射斷層掃描（PET）顯示，他的大腦中只有少量異常的tau蛋白，且只存在于枕葉中，這是負(fù)責(zé)視覺處理的腦區(qū)，通常不會(huì)受到阿爾茨海默病的影響。

在長(zhǎng)達(dá)十年的時(shí)間里，Llibre-Guerra和同事進(jìn)行了記憶測(cè)試和其他認(rèn)知評(píng)估，以確定這名男子是否真的對(duì)阿爾茨海默病具有抵抗力?？傮w而言，他的測(cè)試成績(jī)正常，多年來(lái)保持穩(wěn)定，有些分?jǐn)?shù)甚至因?yàn)榫毩?xí)而上升。

隨后研究人員尋找了該男子抵抗力的遺傳學(xué)解釋。之前的研究發(fā)現(xiàn)，兩名攜帶必然導(dǎo)致早發(fā)性阿爾茨海默病基因的人具有保護(hù)性突變，但DIAN研究中的這名男子并不攜帶這兩種基因突變。

研究人員確實(shí)發(fā)現(xiàn)，這名男子有九種基因變異，而這些變異并不存在于他攜帶PSEN2基因突變和早發(fā)性癡呆癥的親屬中。其中六個(gè)變體以前從未與阿爾茨海默病聯(lián)系在一起，但卻與神經(jīng)炎癥和蛋白質(zhì)折疊等疾病相關(guān)的功能有關(guān)。

Llibre-Guerra懷疑，這些變異的組合，加上生活方式和環(huán)境因素，可能解釋了他為何比直系親屬至少多抵抗了21年的阿爾茨海默病。與大多數(shù)阿爾茨海默病患者相比，該男子大腦中的炎癥也較少，這表明他的免疫系統(tǒng)可能對(duì)淀粉樣斑塊沒有強(qiáng)烈反應(yīng)。

馬薩諸塞州波士頓哈佛醫(yī)學(xué)院的臨床神經(jīng)心理學(xué)家Yakeel Quiroz的研究發(fā)現(xiàn)了另外兩名具有保護(hù)性變異的人，不過研究人員仍需確定哪些變異是“罪魁禍?zhǔn)住?，以及它們是如何起作用的。她說(shuō)，這些發(fā)現(xiàn)與淀粉樣蛋白是阿爾茨海默病主要驅(qū)動(dòng)因素的主流理論背道而馳。

“這個(gè)案例表明，這并不一定適用于所有人?！彼f(shuō)，Quiroz的團(tuán)隊(duì)現(xiàn)在正與Llibre-Guerra的團(tuán)隊(duì)合作，研究所有三名對(duì)遺傳性阿爾茨海默病具有抵抗力的人之間的相似之處。

Llibre-Guerra說(shuō)，研究結(jié)果表明，限制tau蛋白在大腦中的擴(kuò)散可能足以延緩甚至阻止阿爾茨海默病的發(fā)展。針對(duì)早發(fā)性阿爾茨海默病患者的臨床試驗(yàn)可能很快就會(huì)揭示這是否屬實(shí)：DIAN研究目前正在測(cè)試lecanemab——一種攻擊淀粉樣蛋白的抗體，已于2023年獲得美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)，與攻擊tau蛋白的新型抗體聯(lián)合使用的效果。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s41591-025-03494-0

來(lái)源：《自然—醫(yī)學(xué)》