由紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心（MSK）、威爾·康奈爾醫(yī)學(xué)院（Weill Cornell Medicine）和洛克菲勒大學(xué)（Rockefeller University）的研究團隊聯(lián)合主導(dǎo)的最新研究，揭示了乙型肝炎病毒（HBV）在肝細胞中如何成功建立感染的關(guān)鍵機制，并發(fā)現(xiàn)了一種可能的治療靶點，為新的乙肝治療方法開辟了新的方向。

該研究團隊通過一種名為CBL137的分子，在實驗室中成功干擾了乙型肝炎病毒感染人類肝細胞的能力。值得注意的是，CBL137目前正在針對癌癥的臨床試驗中進行測試。研究結(jié)果為未來動物模型研究和潛在藥物開發(fā)奠定了基礎(chǔ)。

突破性發(fā)現(xiàn)：乙型肝炎病毒的染色質(zhì)調(diào)控

本次研究由化學(xué)生物學(xué)家Yael David博士領(lǐng)導(dǎo)，她在紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心的實驗室工作。研究還得到了威爾·康奈爾醫(yī)學(xué)院的肝病學(xué)家和病毒學(xué)家Robert Schwartz博士以及洛克菲勒大學(xué)的Viviana Risca博士的參與。研究成果發(fā)表在《Cell》期刊上，論文標(biāo)題為《A nucleosome switch primes hepatitis B virus infection》（核小體開關(guān)促進乙型肝炎病毒感染）。

乙型肝炎病毒是一種無法治愈的病原體，每年導(dǎo)致近百萬人的死亡，盡管目前已有有效的疫苗接種方案。研究人員指出，全球有超過3.25億人患有慢性乙型肝炎，病毒長期感染會增加肝臟疾病和肝細胞癌的風(fēng)險。乙肝被認(rèn)為是肝細胞癌的主要致病因子之一。

該研究的起始源于一個偶然的機遇與長期未解的難題。威爾·康奈爾醫(yī)學(xué)院胃腸病學(xué)與肝病學(xué)副教授Robert Schwartz博士與Yael David博士在六年前的一次學(xué)術(shù)會議上相識，盡管兩人的研究領(lǐng)域看似沒有直接聯(lián)系，但他們很快發(fā)現(xiàn)，乙型肝炎病毒在感染過程中通過“劫持”宿主的表觀遺傳機制來調(diào)控其活動，尤其是通過利用人體的DNA包裝蛋白來幫助病毒表達。

核心問題：如何表達關(guān)鍵病毒蛋白HBx？

乙型肝炎病毒的X蛋白（HBx）是病毒建立感染和維持病毒基因表達的關(guān)鍵。然而，X基因本身是由病毒基因組編碼的，這就引出了一個經(jīng)典的“雞生蛋還是蛋生雞”的難題——病毒是如何在沒有HBx蛋白的情況下，在宿主細胞中產(chǎn)生足夠的X蛋白以驅(qū)動病毒基因表達和感染過程的？

這也是研究的核心問題。HBx不僅是病毒的關(guān)鍵基因，還被認(rèn)為是病毒的癌基因，因為它能夠降解宿主細胞中的DNA修復(fù)蛋白，從而推動基因不穩(wěn)定性并促進癌癥的發(fā)生。

病毒的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)：關(guān)鍵的感染機制

為了破解這一難題，研究團隊采用了表觀遺傳學(xué)和病毒學(xué)的交叉研究方法，成功構(gòu)建了乙型肝炎病毒的“迷你染色體”，該染色體由病毒的環(huán)狀閉合DNA（cccDNA）和宿主提供的組蛋白構(gòu)成。研究人員發(fā)現(xiàn)，為了使HBx蛋白得以產(chǎn)生，乙型肝炎病毒的DNA必須組織成一種叫做核小體的結(jié)構(gòu)。核小體是由組蛋白圍繞DNA形成的結(jié)構(gòu)，是染色質(zhì)的基本單位，也是基因表達的調(diào)控因子。

此外，洛克菲勒大學(xué)的Viviana Risca博士實驗室在3D基因組學(xué)方面的專長也對研究提供了重要支持，確保所觀察到的病毒DNA包裝結(jié)構(gòu)與人類感染過程中相符。

新療法的潛力：CBL137干擾病毒染色質(zhì)結(jié)構(gòu)

研究團隊進一步發(fā)現(xiàn)，干擾病毒DNA的染色質(zhì)組裝有可能阻止乙型肝炎病毒的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制。他們測試了五種已知能干擾染色質(zhì)形成的小分子化合物，最終發(fā)現(xiàn)，唯一能夠有效抑制HBx蛋白生產(chǎn)的是一種名為CBL137的抗癌藥物候選分子。值得注意的是，這種化合物在體外實驗中以極低的濃度就能發(fā)揮作用，而且劑量遠低于當(dāng)前臨床試驗中用于癌癥治療的劑量，而且對人類細胞的影響極小，僅對病毒有作用。

研究人員認(rèn)為，CBL137可能成為治療慢性乙型肝炎的潛在藥物，甚至有可能成為首個治療乙肝的治愈性療法。如果進一步的研究能夠驗證這一發(fā)現(xiàn)，這一發(fā)現(xiàn)將為全球乙肝治療帶來新的希望。

廣泛的應(yīng)用前景：其他病毒的治療

研究人員還指出，CBL137可能不僅對乙型肝炎病毒有效，未來可能對其他經(jīng)過染色質(zhì)化包裝的病毒（如皰疹病毒和乳頭瘤病毒）也能發(fā)揮類似的治療作用。CBL137在其他病原體上的潛力，特別是在HIV-1感染和非洲人類錐蟲?。ǚ侵掊F蟲?。┲械姆e極研究成果，進一步證明了其作為抗傳染病療法的廣闊前景。

合作創(chuàng)新：為未來的臨床試驗奠定基礎(chǔ)

研究團隊強調(diào)，這一突破性的發(fā)現(xiàn)離不開三大機構(gòu)的緊密合作——MSK的原子力顯微鏡技術(shù)、威爾·康奈爾醫(yī)學(xué)院的病毒學(xué)和生物學(xué)專業(yè)以及洛克菲勒大學(xué)的基因組學(xué)和計算資源為研究提供了強有力的支持。下一步，研究團隊計劃在動物模型中進一步研究CBL137的安全性和有效性，盡管由于乙肝病毒僅能感染有限的動物物種，相關(guān)研究面臨一定挑戰(zhàn)。

“這個項目最初是基于我們對病毒染色體外觀和功能的基礎(chǔ)興趣，但最終帶來了關(guān)于病毒如何在人體細胞中建立感染的意外發(fā)現(xiàn)?！盌avid博士總結(jié)道。

這一研究的成果為乙肝的治療提供了新的思路，也展示了基礎(chǔ)科學(xué)研究如何推動醫(yī)學(xué)突破，為解決全球性健康問題帶來新的希望。

參考文獻：https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00102-3?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0092867425001023%3Fshowall%3Dtrue

編輯：王洪

排版：李麗