紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）的一項(xiàng)新研究發(fā)現(xiàn)，RNA新抗原疫苗可以在胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）患者中誘導(dǎo)長(zhǎng)壽命的功能性CD8+ T細(xì)胞，具有延緩疾病復(fù)發(fā)的潛力。

胰腺導(dǎo)管腺癌是一種致命的癌癥，治療選擇有限且突變負(fù)荷較低。T細(xì)胞通過(guò)摧毀有害的外部病原體和突變的體內(nèi)細(xì)胞（如癌細(xì)胞）來(lái)保護(hù)身體免受疾病侵害。腫瘤細(xì)胞中的突變可以產(chǎn)生新抗原，這些是正常細(xì)胞中不存在的新型蛋白質(zhì)。通過(guò)MHC分子識(shí)別這些新抗原，T細(xì)胞會(huì)察覺(jué)到腫瘤細(xì)胞不再是身體正常的一部分。然而，PDAC的低突變負(fù)荷導(dǎo)致其新抗原數(shù)量稀少，使得T細(xì)胞難以將腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞區(qū)分開(kāi)來(lái)。

傳統(tǒng)的癌癥疫苗一直難以產(chǎn)生持久的腫瘤特異性T細(xì)胞反應(yīng)。該研究旨在驗(yàn)證RNA新抗原疫苗是否能誘導(dǎo)長(zhǎng)期功能性T細(xì)胞，從而延緩胰腺癌復(fù)發(fā)。

在這項(xiàng)名為“RNA新抗原疫苗在胰腺癌中的作用：誘導(dǎo)長(zhǎng)壽命CD8+ T細(xì)胞”的I期臨床試驗(yàn)中，研究人員評(píng)估了個(gè)性化的mRNA脂質(zhì)復(fù)合物疫苗——autogene cevumeran的效果，該疫苗編碼最多20個(gè)新抗原，并與手術(shù)、阿替利珠單抗（atezolizumab）和化療（mFOLFIRINOX）聯(lián)合使用。

16名可切除的PDAC患者在手術(shù)后接受了autogene cevumeran疫苗，隨后接受了單劑量的阿替利珠單抗治療，并繼續(xù)進(jìn)行12個(gè)周期的改良FOLFIRINOX化療和疫苗加強(qiáng)注射。研究人員通過(guò)外源性IFNγ ELISpot檢測(cè)、T細(xì)胞受體（TCR）測(cè)序及縱向血液和組織分析，評(píng)估了疫苗誘導(dǎo)的T細(xì)胞反應(yīng)，隨訪的中位時(shí)間為3.2年。

結(jié)果顯示，16名患者中有8名出現(xiàn)了強(qiáng)烈的新抗原特異性CD8+ T細(xì)胞反應(yīng)，這些患者被稱為應(yīng)答者。在研究期間，這些應(yīng)答者的癌癥復(fù)發(fā)較少。應(yīng)答者的中位復(fù)發(fā)時(shí)間無(wú)法確定，因?yàn)榇蠖鄶?shù)患者在研究結(jié)束時(shí)尚未復(fù)發(fā)。與非應(yīng)答者中位13.4個(gè)月的復(fù)發(fā)時(shí)間相比，應(yīng)答者的生存結(jié)果明顯更為有利。

使用CloneTrack（一種基于測(cè)序的工具）分析，研究人員在應(yīng)答者中識(shí)別出了79個(gè)疫苗誘導(dǎo)的CD8+ T細(xì)胞克隆。首次接種疫苗時(shí)誘導(dǎo)的克隆在接受六劑或更少的疫苗后達(dá)到了峰值擴(kuò)展，平均擴(kuò)展了100倍。這些疫苗誘導(dǎo)的CD8+ T細(xì)胞克隆展示了長(zhǎng)期的持續(xù)性，預(yù)計(jì)其平均壽命為7.7年。在疫苗接種后約3年，86%的克隆以較高頻率持續(xù)存在，其中約20%的克隆可能會(huì)持續(xù)數(shù)十年，甚至可能超過(guò)宿主的壽命。

疫苗誘導(dǎo)的T細(xì)胞經(jīng)歷了從增殖狀態(tài)到效應(yīng)狀態(tài)的轉(zhuǎn)變，并穩(wěn)定為組織駐留記憶樣（TRM-like）細(xì)胞，這些細(xì)胞在數(shù)年內(nèi)仍保持細(xì)胞毒性功能。即使在接種后3.6年，持續(xù)存在的CD8+ T細(xì)胞也能夠在體外重刺激后維持新抗原特異性的效應(yīng)功能。

然而，來(lái)自復(fù)發(fā)患者的腫瘤顯示出疫苗靶向的癌細(xì)胞克隆的選擇性喪失，這表明需要解決腫瘤異質(zhì)性和克隆逃逸機(jī)制。

這項(xiàng)研究明確證明了輔助mRNA脂質(zhì)復(fù)合物新抗原疫苗在手術(shù)后誘導(dǎo)持久功能性免疫反應(yīng)的潛力，為一種治療性癌癥疫苗開(kāi)辟了新的方向，尤其是針對(duì)像PDAC這樣治療抗藥性強(qiáng)的癌癥。這項(xiàng)成果在I期臨床試驗(yàn)中已經(jīng)初步驗(yàn)證了其效果，未來(lái)可能會(huì)應(yīng)用于PDAC以外的癌癥治療。

不過(guò)，仍需要更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)來(lái)確認(rèn)其療效，并進(jìn)一步研究如何提高應(yīng)答率并減少克隆逃逸現(xiàn)象。

參考文獻(xiàn)：Zachary Sethna et al, RNA neoantigen vaccines prime long-lived CD8+ T cells in pancreatic cancer,?Nature?(2025).?DOI: 10.1038/s41586-024-08508-4

Bespoke vaccines can elicit long-lived immune activity against pancreatic cancer,?Nature?(2025).?DOI: 10.1038/d41586-025-00470-z

編輯：王洪

排版：李麗