近日，Scripps Research的科學(xué)家們首次捕獲了DNA修復(fù)酶聚合酶θ（Pol-theta）在修復(fù)受損DNA時(shí)的詳細(xì)結(jié)構(gòu)，揭示了其在多種癌癥中的關(guān)鍵作用。這項(xiàng)研究發(fā)表在《Nature Structural & Molecular Biology》雜志上，為未來(lái)精準(zhǔn)抗癌藥物的開(kāi)發(fā)提供了重要線索。

Pol-theta如何幫助癌細(xì)胞生存？

DNA修復(fù)蛋白在人體內(nèi)如同“編輯器”，不斷查找并修復(fù)DNA損傷。然而，一些癌細(xì)胞會(huì)劫持Pol-theta，將其作為生存工具。尤其是BRCA1或BRCA2基因突變相關(guān)的乳腺癌和卵巢癌，由于缺乏精確的DNA修復(fù)機(jī)制，依賴(lài)于Pol-theta主導(dǎo)的錯(cuò)誤率較高的修復(fù)路徑。

“Pol-theta是一個(gè)重要的靶點(diǎn)，許多制藥公司認(rèn)為它是治療DNA修復(fù)缺陷型癌癥的潛在突破口，”研究的第一作者、Lander實(shí)驗(yàn)室的前博士后研究員Christopher Zerio表示。

研究的突破：Pol-theta如何修復(fù)DNA？

此前，科學(xué)家們雖然解析了Pol-theta部分結(jié)構(gòu)，但它如何與DNA相互作用仍是未解之謎。該研究利用冷凍電子顯微鏡（cryo-EM）和生化實(shí)驗(yàn)，成功捕捉到了Pol-theta在DNA修復(fù)過(guò)程中的動(dòng)態(tài)變化。

研究發(fā)現(xiàn)，Pol-theta通常存在兩種狀態(tài)：四聚體（tetramer，四個(gè)酶分子組成的復(fù)合體）和二聚體（dimer，兩個(gè)酶分子組成的復(fù)合體）。但其在DNA修復(fù)過(guò)程中如何在這兩種狀態(tài)之間轉(zhuǎn)換，一直不清楚。

此次研究首次發(fā)現(xiàn)，當(dāng)Pol-theta與斷裂的DNA結(jié)合時(shí)，它會(huì)從四聚體轉(zhuǎn)變?yōu)橹皬奈从^察到的二聚體狀態(tài)。這一構(gòu)象變化使Pol-theta能夠高效修復(fù)DNA。修復(fù)過(guò)程中，Pol-theta首先尋找DNA斷裂端上短小的匹配序列（microhomologies），然后穩(wěn)定DNA兩端，使其在無(wú)需額外能量的情況下自行結(jié)合。

“Pol-theta能利用DNA之間的天然吸引力完成修復(fù)，這一特性可能成為癌癥治療的新突破點(diǎn)。如果我們能夠阻止這一過(guò)程，就能讓依賴(lài)Pol-theta的癌細(xì)胞對(duì)治療更加敏感，”Zerio補(bǔ)充道。

對(duì)抗癌藥物開(kāi)發(fā)的意義

相比于健康細(xì)胞主要依靠高保真的DNA修復(fù)機(jī)制，癌細(xì)胞依賴(lài)Pol-theta進(jìn)行修復(fù)。因此，抑制Pol-theta可能不會(huì)對(duì)健康組織造成太大影響，而能選擇性殺死癌細(xì)胞。

“目前大多數(shù)癌癥藥物都會(huì)影響健康細(xì)胞，而針對(duì)Pol-theta的治療策略則有望降低副作用，提高治療的精準(zhǔn)度，”該研究的資深作者、Scripps Research教授Gabriel Lander表示。

目前，已有針對(duì)Pol-theta的抑制劑進(jìn)入臨床試驗(yàn)，但需要與其他療法聯(lián)合使用。研究人員希望進(jìn)一步探索Pol-theta的四聚體狀態(tài)及其與其他DNA修復(fù)酶的相互作用，以期發(fā)現(xiàn)新的癌癥治療策略。

“我們想弄清楚Pol-theta為何以四聚體形式存在，以及它如何與其他DNA修復(fù)酶協(xié)作，”Lander說(shuō)，“這些發(fā)現(xiàn)或?qū)锽RCA相關(guān)癌癥的治療提供新的思路?！?/p>

該研究論文題為 “Human polymerase θ helicase positions DNA microhomologies for double-strand break repair”，研究團(tuán)隊(duì)還包括MOMA Therapeutics的Yonghong Bai、Brian A. Sosa-Alvarado和Timothy Guzi等科學(xué)家。

參考文獻(xiàn)：Christopher J. Zerio et al, Human polymerase θ helicase positions DNA microhomologies for double-strand break repair,?Nature Structural & Molecular Biology?(2025).?DOI: 10.1038/s41594-025-01514-8

編輯：王洪

排版：李麗